Ideální nový cíl proti malárii odhalil strukturu proteinu parazitu

Vedci rozbijí strukturu bílkovin, která je pro parazita nezbytná Plasmodium falciparum, která zpusobuje nejnebezpecnejsí formu malárie. Navrhují, ze protein, klícový enzym pri generování bunecných membrán, by mohl být ideálním cílem pro léky proti malárii, zejména proto, ze bílkovina není u lidí prítomna.
Studie vedla katedra biologie na Washingtonské univerzite v St. Louis v Missouri a zpráva o ní se objevuje jako "kniha týdne" v císle 6. ledna Casopis biologické chemie.
V roce 2010 zabila malárie po celém svete 655 000 lidí. Toto onemocnení je zpusobeno peti ruznými druhy Plasmodium, parazit, který zije ve streve svého primárního hostitele, komáry, ale nejsmrtelnejsí forma malárie pochází z toho, ze ho kousí moskytem nesoucím druh Plasmodium falciparum.
Nové léky na boj proti malárii jsou zoufale potreba: nejenze je P. falciparum který je zodpovedný za nejtezsí formu malárie, je endemický v oblastech, ve kterých zije asi 40% lidí na svete, a drogy, které kdysi pracují, ztrácejí svou úcinnost, cástecne proto, ze padelání vedlo k rozsáhlému odporu.
V biologickém laboratori na Washingtonské univerzite udelali vedci sest let a více, aby odhalili strukturu a funkci bílkovin, enzymu zvaného PMT (zkratka pro fosfometanolamin methyltransferázu).
V minulé práci jiz zjistily, ze enzym má za úkol pridat methylové skupiny do výchozí molekuly, která se nazývá phoso-choethanolamin, který se podílí na tvorbe bunecných membrán.
A i kdyz existují podobné proteiny v jiných organismech, lidé ji nemají.
Tyto vlastnosti z nej ciní ideální cíl pro vývoj nových léku proti malárii.
Starsí autor Dr. Joseph M. Jez, profesor biologie v Arts & Sciences, rekl pro tisk:
"To, co delá moji laborator, krystalizuje bílkoviny, abychom videli, jak vypadají ve trech rozmerech."
"Myslenka spocívá v tom, ze pokud známe strukturu bílkovin, bude snadnejsí navrhnout chemikálie, které by se zamerily na aktivní místo proteinu a zavrely ji," dodal.
Výzkumníci dokázali zajímavý zpusob krystalizace bílkovin. Dali roztok soli nebo neco jiného, ??co muze vyschnout bílkovinu na dne malého vrtu. Potom, jak vysvetluje Jez: "Dáváme kapku kapalného proteinu na sklícko mikroskopu a pretáhneme ho pres vrsek studny, takze kapka bílkovin visí vzhuru nohama do studny."
To pomáhá pomalu odebírat vodu z bílkovin, spíse jako vyrábet sladké bonbóny, s výjimkou cukrovinek, to je struna visící do nádoby cukrového roztoku, který pomáhá odebírat vodu.
Existuje také dalsí rozdíl: pri výrobe skalních cukru se cukr zdráhá vytváret krystaly, ale v tomto procesu je protein velmi neochotný.
Ve skutecnosti to trvalo sest let výzkumu bolestivosti pro to, aby prohledali 8 bílkovin prostrednictvím celkem 4 000 podmínek. Na misku pouzili 24 jamek rychlostí asi 500 jamek na protein. A pak také museli vyzkouset ruzné kombinace ligandu na proteiny a krystalizovat ty také.
Vetsinu techto prací provedl první autor, který byl brzy Goo Lee, doktorand v Jezove laboratori.
V tomto okamziku se muzete zeptat, proc potrebujete vytvorit krystalickou formu bílkoviny, abyste zjistili její molekulární strukturu ve 3D? To se stává jasnejsí, kdyz si uvedomíte, ze opravdu pekný velký kristál vytvárí silný, jasný rozptýlený vzor, ??kdyz se projevují rentgenovými paprsky. Vzorek je vytvoren zretelným usporádáním atomu v krystalu, který nikdy není stejný pro ruzné molekuly.
Zatímco rozptýlený vzorek samotných rentgenových paprsku neodhalí 3D molekulární strukturu bílkovin, s dobrým, jasným rentgenovým rozptylem, vedci mají dostatek matematických informací k zpetnému výpoctu relativních poloh atomu v proteinové molekuly.
Je to trochu jako vrhání hromady kamínku do klidného rybníka a pak pomocí vzoru vln, které pricházejí k okrajum, aby zjistili, kam kameny vejdou.
Zatímco tento metaforický popis zjednodusuje a zjednodusuje, v praxi je to velmi tezké. Bylo spousta technických potízí pri získávání Plasmodium enzym nakonec krystalizovat, vcetne skutecnosti, kdyz to udelalo, ctyri papír-tenké krystaly se objevily, skládané na sebe.
Jez vysvetlil, ze kdyz si vzali blok krystalu na rentgen, Lee "vlastne pod mikroskopem podstoupil operaci a odtrhl trochu drobounký kus" a vsemozným prekvapením se jim podarilo získat cistý difrakcní vzor.
Okamzik pravdy prisel, kdyz dali výsledky do obliceje, provedli zpetný výpocet a Lee se zastavil prstem pripraveným na tlacítku mysi. Konecným klepnutím se zjistilo, zda se roky tezké práce vyplatily.
Meli. Kdyz Lee kliknul na mys, uvidel jasnou mapu elektronové hustoty v mimorádne ostrém zamerení.
Jez vysvetlil, ze dalsím krokem je pouzití mapy elektronové hustoty pro vytvorení struktury, která odpovídá aminokyselinové sekvenci proteinu:
"První vec, kterou udeláte, je vlození kostry aminokyseliny a jejich spojení dohromady, aby vytvorily retezec. Je to jako mít dlouhý nit, z nichz kazdý centimetr je aminokyselina, a vasím úkolem je prevzít vlákno a presunout ho tri rozmery pres tuto mapu elektronové hustoty. "
Potom musíte pridat vedlejsí retezy, které delají jednu aminokyselinu jinou.
"Aminokyselinová sekvence je známá," rekl Jez, "Vasím cílem je odpovídat zpusobu, jakým spojujete aminokyseliny na mape elektronové hustoty s touto sekvencí."
Výzkumníci vytvorili "kreslenou mapu" mapy elektronové hustoty, aby bylo snazsí videt strukturu bílkovin a zjistit, jak to funguje.
Karikatura jim pomohla "videt", jak jsou molekuly zapojené do aktivního místa enzymu, "kapsy", pokud se vám líbí, kde probíhá chemie.
Jez rekl:
"Enzym PMT se pokousí spojit dve molekuly, aby je zajistil, aby je zablokoval, aby se mohla delat chemie, a pak je musí zbavit."
Rekl, ze si myslí, ze bílkovina má "víko", které se otevírá a zavírá: zustává otevrené, ponechá místo aktivní, dokud se substráty nedostanou a nezapadne a kdyz to udelá, polozí substráty dohromady.
Výzkumníci ve své zpráve poznamenávají, ze zatímco tyto poznatky o strukturálních charakteristikách a funkcích PMT zacínají odhalovat nekteré potenciální cíle pro léky proti malárii, které mohou zabíjet Plasmodium bez poskození lidí, ríkají, ze dalsí studie jsou nyní potrebné k "porozumení evolucnímu rozdelení metabolické funkce ve fosfo-bázové dráze".
Muze to být významný krok, ale je jeste dlouhá cesta.
Napsal Catharine Paddock PhD

Smrtelná rakovina prostaty je méne castá u muzu s astmatem

Vedci za novou studii zverejnenou v Mezinárodním zurnálu rakoviny byli prekvapeni, kdyz jejich analýza ukázala, ze muzi s astmatem mají nizsí riziko vzniku smrtícího karcinomu prostaty. Predchozí studie naznacily, ze druh zánetu spojeného s astmatem je spojen s rakovinou prostaty.

(Health)

Obézní dospívající chlapci mají nizsí hladinu testosteronu

Obézní muzi ve veku od 14 do 20 let údajne mají o 50% méne testosteronu nez jejich normální hmotnostní protejsky, coz znacne snizuje jejich sance na plodnost, kdyz jsou starsí. Studie, publikovaná online v klinické endokrinologii, byla provedena stejnými vedci z univerzity na Buffalo School of Medicine a biomedicínských vedách, která v roce 2004 vydala studii týkající se hladin nízkého testosteronu (hypogonadismus) zjisteného u dospelých pacientu s diabetem typu 2 muzi.

(Health)