Vzácné metabolické nemoci - nové prístupy lécby

Podle studie zverejnené v prosincovém císle Chemie a biologie, zásadní interakce, která by mohla vést k nové lécbe Fabryho choroby (vzácná metabolická porucha v detství), objevil vysetrovací tým vedený biochemistou Scottem Garmanem na univerzite v Massachusetts Amherst. Navíc by výzkumníci mohli porozumet dalsím poruchám pri skládání proteinu, jako jsou Parkinsonova, Huntingtonova a Alzheimerova choroba.
Fabryho choroba je zpusobena nedostatkem nebo vadným alfa-galaktozidázovým (a-GAL) enzymem potrebným pro metabolizaci lipidu. Kdyz enzym funguje normálne, rozkládá olejový lipid známý jako GB3 v lysosomu (recyklacní centrum bunky). Jedinci s onemocnením mají mutaci v genu, který kontroluje ?-GAL. Tato mutace zpusobuje nedostatecné rozpad lipidu, coz vede k tvorbe toxických lipidu v ocích, krevních cévách, ledvinách, autonomním nervovém systému a kardiovaskulárním systému.
Mutovaný gen zpusobuje poskození generováním nesprávne prelozeného proteinu, coz produkuje nestabilní, spatne fungující enzym ?-GAL. Tyto bílkoviny se stávají aktivní pouze tehdy, kdyz jsou slozeny do presných tvaru. Jediná lécba, která je v soucasnosti schválena pro poruchy lysosomálního ukládání, jako je Fabry, Gaucher a Pompe, je enzymatická substitucní terapie (ERT). ERT cistí a nahrazuje poskozené enzymy ?-GAL, nicméne jde o komplikovaný a nákladný proces, který vyzaduje podání lékare.
Namísto nahrazení mutovaného enzymu je nová lécba Fabryho choroby nazývaná farmakologická chaperone (PC) terapie v soucasné dobe ve fázi III klinických studií. Garman vysvetluje:

"Spoléhá se na pouzití mensích" chaperonových "molekul, aby se proteiny udrzely na správné ceste smerem k správnému skládání, ale jejich biochemický mechanismus není dobre pochopen."

Garman a jeho tým odhalují výsledky vycerpávajícího výzkumu na atomové úrovni biofyzikální a biochemické základny dvou malých molekul, které by mohly ustálit enzym. Podle spolecnosti Garman by jejich pouzití ve farmakologické terapii chaperonu mohlo být v budoucnu podstatne levnejsí nez ERT a muze být uzíváno ústne.
Tato studie, která zlepsuje porozumení celé tríde molekulárních chaperonu, ukazuje ústrední cást doktorské práce Abigaila Guceho z Umass Amherst. Mezi dalsí cleny studie patrí absolventi Jerome Rogich a Nat Clark. Národní instituce zdravotnictví podporily vysetrování.
Garman vysvetluje:

"Interakce, na které jsme se podívali, jsou presne to, co se v klinických studiích vyskytuje práve ted. Stejný koncept je nyní aplikován na dalsí onemocnení, která se skládají z proteinu, jako jsou Parkinsonova a Alzheimerova choroba. malé molekuly chaperonu. Nase studie urcite pokrocily v pochopení toho, jak to udelat. "

V této zpráve Garman a tým zkoumaly schopnost dvou malých chaperonových molekul, 1-deoxygalactononjirimycin (DGJ) a galaktosy udrzet enzym ?-GAL, aby se zabránilo rozpadu v ruzných podmínkách, jako jsou ruzné hodnoty pH a vysoké teploty .
Vedci zjistili, ze kazdý chaperon má extrémne odlisné afinity: galaktóza se k enzymu pripevnuje volne, zatímco DGJ se pevne pripevnuje k enzymu ?-GAL, navíc DGJ a galaktóza se lisí pouze ve dvou atomových pozicích.

Garman vysvetluje:

"Tight je lepsí, protoze muzete pouzít méne léku na lécbu. Nyní muzeme vysvetlit vysokou úcinnost DGJ, jeho tesnou vazbu, az na jednotlivé atomy."

Stejne jako v predkládané studii pouzívaly predchozí výzkumy rentgenovou krystalografii k vývoji 3D obrazu vsech atomu enzymu, aby získali prehled o tom, jak provádí své metabolické poslání. Navíc vedci spolecnosti Umass Amherst objevili odlisné umístení vazby pro malé molekuly na lidských enzymech ?-GAL, které nebyly nikdy dríve pozorovány.
Krystalografie na dvou chaperonech pripojených k enzymu odhalila, ze pouze jedna interakce mezi DGJ a enzymem byla zodpovedná za vysokou afinitu DGJ k enzymu. Navíc dalsí testy demonstrovaly schopnost chaperonu s 11 a 12 atomy chránit velký, 6 600 atomu a-GAL pred poskozením a rozpadem.
Poprvé vedci donutili DGJ, aby se volne pripojil vytvorením jedné zmeny v jedné aminokyseline v enzymu, coz naznacuje, ze jedna atomová interakce je zodpovedná za vysokou afinitu DGJ.
Garman vysvetlil:

"Bylo prekvapivé nalézt tyto dve malé molekuly, které vypadají velmi podobne, mají pro tento enzym velmi odlisné afinity a my nyní rozumíme proc. Iminusugar DGJ má vysokou úcinnost kvuli jediné iontové interakci s ?-GAL. studie ukazují, ze tato malá molekula udrzuje enzym odklonení, nebo kdyz se rozvíjí, proces se deje pomaleji, vse, co potrebujete k lécení nemoci. "

Dalsím krokem pro výzkumníky je pouzití principu, experimentu a hodnocení, které vytvorili v této studii, o mutovaných enzymech v jiných lidských onemocneních za úcelem analýzy nových lécebných postupu pro ne a príbuzných poruch.
Napsal Grace Rattue