Jak ApoE4 ovlivnuje riziko Alzheimerovy choroby? Nové stopy

Prestoze existuje silná souvislost mezi beznými mutacemi genu ApoE a rizikem vývoje pozdního nástupu Alzheimerovy nemoci, vedci nevedeli, jakou roli hraje tento gen v této nemoci az dosud.
Ze trí odrud ApoE - ApoE2, ApoE3 a ApoE4, tým zjistil, ze u mysí ApoE4 poskozuje krevní cévy, které poskytují ziviny mozku.
ApoE gen kóduje protein, který pomáhá regulovat hladiny a distribuci cholesterolu a dalsích lipidu v tele. Vedci se domnívají, ze ApoE2 pomáhá chránit pred kardiovaskulárními chorobami a Alzheimerovou chorobou, ze ApoE3 je neutrální a ze ApoE4 prinásí vyssí riziko obou stavu.
Studie, financovaná Národními ústavy zdravotnictví a publikovaná v casopise Príroda, byl veden Dr. Berislavem Zlokovicem, reditelem Centra pro neurodegeneraci a regeneraci neurologického institutu v Zilkhe, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles.
Dr. Zlokovic vysvetlil:

"Pochopení úlohy ApoE4 u Alzheimerovy choroby muze být jednou z nejdulezitejsích cest pro novou terapii. Nase studie ukazuje, ze ApoE4 vyvolává kaskádu událostí, které poskozují cévní systém mozku."

Normálne mysi mají pouze jednu verzi ApoE. Výzkumníci vsak zkoumali geneticky modifikované mysi, vcetne trí linií, které produkují pouze lidský ApoE2, ApoE3 nebo ApoE4 a jednu linii, která postrádá gen ApoE.
Objevili, ze mysi s verzí ApoE4 nebo mysi, které nevytvárely zádnou ApoE vubec, mely prusakovou hematoencefalickou bariéru, která dovolila skodlivým proteinum vstoupit do mozku mysí.

Po nekolika týdnech objevili tým mysi ztrátu malých cév, ztrátu spojení mezi mozkovými bunkami a zmeny v mozkové funkci.
Roderick Corriveau, Ph.D., programový reditel NIH, Národní ústav neurologických poruch a mrtvice (NINDS), který pomohl financovat studii, vysvetlil:

"Studie ukazuje, ze poskození cévního systému mozku muze hrát klícovou roli v Alzheimerove chorobe a zduraznuje rostoucí poznání mozných vazeb mezi mrtvicí a demencí typu Alzheimerova choroba, a také naznacuje, ze bychom mohli snízit riziko Alzheimerovy choroby mezi nosici ApoE4 zlepsením jejich vaskulárního zdraví. "

Tým také zjistil, ze na rozdíl od ApoE4, ApoE2 a ApoE3 pomáhají kontrolovat hladiny cyklofilinu A (CypA), zánetlivé molekuly.
Poznamenali, ze v cévách mysí, které produkují pouze ApoE4, byly hladiny CypA priblizne petkrát vyssí. Prebytky CypA vedly k aktivaci enzymu MMP-9, který nicí proteinové slozky hematoencefalické bariéry. Lécba cyklosporinem A, imunosupresivum, které blokuje CypA, udrzovalo hematoencefalickou bariéru a snízilo poskození mozku. Podle predchozích studií má inhibitor MMP-9 podobné blahodárné úcinky a snizuje poskození mozku po mrtvici u zvírecích modelu.
Suzana Petanceska, Ph.D., programová reditelka Národního institutu pro stárnutí (NIA) NIH, který rovnez financoval studii, uvedl:

"Tato zjistení poukazují na to, ze cyklofilin A je potenciálním novým cílem lécby Alzheimerovy choroby.
Mnoho populacních studií prokázalo souvislost mezi faktory vaskulárního rizika v polovine zivota, jako je vysoký krevní tlak a cukrovka, a riziko vzniku Alzheimerovy choroby v pozdním zivote. Potrebujeme dalsí výzkum zamerený na prohloubení naseho porozumení zúcastneným mechanismum a testování, zda lécba, která snizuje vaskulární rizikové faktory, muze být uzitecná proti Alzheimerove chorobe. "

Ve Spojených státech je Alzheimerovou chorobou postizeno více nez 5 milionu starsích dospelých. Beta-amyloid je charakteristickým znakem onemocnení a je toxickým proteinovým fragmentem, který se hromadí ve shlucích nebo plátech v mozku. Genetické mutace, které vedou ke zvýsení hladiny beta-amyloidu, jsou spojeny se vzácným typem Alzheimerovy choroby, ke kterému dochází ve veku od 30 do 60 let.
Podle výzkumníku je varianta genu ApoE4 nejsilneji spojena s pozdním nástupem Alzheimerovy choroby. Lidé, kterí dedí jednu kopii prípravku ApoE4, mají trikrát vyssí pravdepodobnost vývoje Alzheimerovy choroby a lidé, kterí dedí dve kopie, jeden z kazdého rodice, má 12krát vetsí pravdepodobnost vývoje onemocnení.
Výzkumníci zduraznují, ze i kdyz je známo, ze beta-amyloid se hromadí a poskozuje krevní cévy, které zpusobují krvácení do mozku, apoE4 muze znicit vaskulární systém nezávisle na beta-amyloidu. Podle Dr. Zlokovice toto poskození znesnadnuje odstranení beta-amyloidu z mozku. Nekteré experimentální terapie se zamerují na znicení amyloidních plaku, ale terapie navrzené tak, aby kompenzovaly ApoE4, by mohly pomáhat zabránit vytvárení plaku, rekl.
Napsal Grace Rattue