Detské mozkové nádory spojené s nove objevenými mutacemi

Nedávná studie zverejnená v online vydání vedeckého casopisu Nature Genetics vzácných letálních detských nádoru mozku ukázalo, ze témer 80% nádoru obsahuje genové mutace, které dríve nebyly spojené s rakovinou. Podle casných dukazu také zmeny genu zahrnují dalsí agresivní pediatrické nádory mozku. Výsledky poskytují významný pohled na spatne pochopený nádor, který má u pacientu úmrtnost pres 90% v prubehu dvou let.
Témer výlucne prevládající u detí je nádor nazývaný difuzní intronický pontinový gliom (DIPG), coz je extrémne invazivní nádor, který se vyskytuje v mozkovém kruhu na bázi lebky a ovládá takové zivotne dulezité funkce, jako je dýchání a srdecní frekvence, 10 az 15% pediatrických nádoru mozku a centrálního nervového systému. Je presne diagnostikován neinvazivním zobrazením a nemuze být vylécen chirurgicky, coz znamená, ze dosavadní znalosti jsou omezené, nebot v USA je zrídka biopsie.
Autorka studie Suzanne Bakerová, Ph.D., spoluautorka programu Neurobiologie a Brain Tumor v St. Jude a clenka katedry vývojové neurobiologie St. Jude komentovala:

"Doufáme, ze identifikace techto mutací nás povede k novým selektivním terapeutickým cílum, které jsou obzvláste dulezité, protoze tento nádor nemuze být lécen chirurgicky a stále chybí úcinné terapie."

Rakovina je zpusobena narusením normální aktivity genu, coz umoznuje neomezený rust a sírení nekontrolovaných bunek, které zpusobují, ze nemoc je tak smrtelná.
Výsledky studie ukázaly, ze 78% nádoru DIPG vykazuje zmeny v jednom ze dvou genu, které patrí do rodiny proteinu histonu H3, které obsahují pokyny pro produkci proteinu, které hrají srovnatelné role v balení DNA uvnitr bunek. Aby se jádro dostalo do jádra, musí být DNA zabalena kolem histonu, aby byla dostatecne kompaktní a v závislosti na tom, jak histony balí DNA, jsou geny bud zapnuté nebo vypnuté.
Totéz platí pro opravu DNA mutací a pro udrzení jejich stability. Prerusení kteréhokoli z techto procesu potenciálne prispívá k rozvoji rakoviny. Podle výzkumníku se mutace objevují jako jedinecné pro agresivní detské nádory mozku.
Richard K. Wilson, Ph.D., reditel Institutu genomu na Washingtonské univerzite lékarské fakulty v St. Louis a jeden z autoru studie odpovídají:

"Je úzasné videt, ze se tento typ nádoru vyznacuje molekulární" kuráckou pistolí "a ze tyto mutace jsou jedinecné pro rychle rostoucí detské rakoviny v mozku. To je presne ten typ výsledku, který se doufá najít, kdyz studium genomu pacientu s rakovinou. "

Výsledky z detského genomu proti rakovine (PCGP) v detské výzkumné nemocnici St. Jude na Washingtonské univerzite jsou nejnovejsí z ambiciózního tríletého úsilí o sekvenování kompletních normálních a rakovinných genomu u 600 detí, které mají nekteré z nejvíce spatne pochopené a agresivní detské rakoviny.
Lidský genom obsahuje celý soubor pokynu potrebných k vytvorení a udrzení lidského zivota. Cílem PCGP je odhalit zmeny, které vysvetlují vývoj, sírení a smrtelný dopad rakoviny pri hledání nových diagnostických nástroju a metod pro lécbu a prevenci nemoci.
Ve své studii výzkumníci sekvenovali kompletní normální a rakovinné genomy sedmi pacientu s DIPG. Baker rekl:

"Tyto mutace byly nalezeny s tak vysokou frekvencí v rakovinových genomech techto sedmi pacientu, které jsme okamzite zkontrolovali pro stejné zmeny ve vetsí skupine DIPG."

Po sekvencování vsech 16 príbuzných genu, které delají úzce príbuzné varianty proteinu histonu H3 v dalsích 43 DIPG, zjistili, ze mnoho z nádoru obsahovalo stejné chyby pouze u dvou z techto genu.
Zjistili, ze 60% z 50 nádoru DIPG zahrnutých v této studii obsahovalo jedinou zmenu v slození genu H3F3A a pozorovalo, ze pri translaci mutovaného genu do proteinu, bodová mutace vedla k tomu, ze lysin byl substituován methioninem jako 27. aminokyselina v této variante proteinu histonu H3. Výzkumníci zjistili, ze 18% pacientu s DIPG také neslo stejnou chybu v jiném genu v HIST1H3B.
Vedci nyní zkoumají, jakou roli mají mutace v H3F3A a HIST1H3B, pokud jde o funkci bunek a jejich prínos k rakovine. Nekteré náznaky jsou poskytnuty prostrednictvím predchozího výzkumu, rekl Baker, vysvetluje, ze mutovaný lysin je obvykle zameren na enzymy, které prijímají dalsí molekuly k histonu H3, coz ovlivnuje zpusob, jakým interaguje s jinými proteiny, které regulují genovou expresi.
I kdyz u jiných typu rakoviny byly také detekovány mutace v enzymech, které se zamerují na histon H3, je to první zpráva, která demonstruje specifickou zmenu histonu u rakoviny. U jiných agresivních nádoru mozku v detství, jako je glioblastom, který se vyvíjí mimo kmen mozku.
H3F3A a HIST1H3B byly také mutovány. Vedci zjistili, ze 36% z 36 takových nádoru v této studii melo jednu ze trí odlisných bodových mutací v genech, coz zahrnovalo dalsí jediné zmeny v make-upu H3F3A, které nebyly nalezeny v DIPG.
Zjistení vsak ukázala, ze jakýkoli z ostatních 252 vysetrovaných nádoru v detství, vcetne nádoru mozku gliomu nízkého stupne, jako jsou medulloblastomy a ependymomy, stejne jako jiné nádory mimo mozku a nervový systém, nemely zádné mutace genu histonu H3. Nebyly hláseny zádné zmeny týkající se H3 u jiných typu rakoviny, vcetne dospelého glioblastomu.
Baker uzavírá:

"To naznacuje, ze tyto konkrétní mutace poskytují velmi dulezitou selektivní výhodu, zvláste ve vývoji brainstem a v mensí míre ve vývoji mozku, coz vede k hrozive agresivnímu nádoru na mozku u detí, ale ne u dospelých. bez mutace nebyly hláseny v zádném jiném nádoru, takze bychom je neprohledali v DIPG, nicméne tyto zmeny jasne hrají dulezitou roli pri generování tohoto konkrétního nádoru. "

Napsal Petra Rattue