Alzheimerova choroba je spojena se vzácnou genovou mutací, která ovlivnuje imunitní systém

Dve mezinárodní studie zverejnené tento týden poukazují na souvislost mezi Alzheimerovou chorobou a vzácnou genovou mutací, která ovlivnuje reakci na zánet imunitního systému. Objev podporuje vznikající teorii o roli imunitního systému ve vývoji Alzheimerovy nemoci.
Oba studie jsou publikovány online v tomto týdnu New England Journal of Medicine, jeden vedl o John Hardy z University College v Londýne a druhý vedený islandskou globální spolecností deCode Genetics.
Alzheimerova choroba je formou trápení mozku-plýtvání nemoc, která postupne zbavuje lidi jejich vzpomínek a jejich schopnost vést nezávislé zivoty. Jeho hlavní charakteristikou je vytvárení proteinových spletencu a plakátu uvnitr a mezi mozkovými bunkami, coz nakonec narusuje jejich schopnost vzájemné komunikace.
Oba týmy dospely k záveru, ze vzácná mutace v genu nazvaném TREM2, která pomáhá vyvolat odpovedi imunitního systému, zvysuje riziko vzniku Alzheimerovy nemoci. Jedna studie naznacuje, ze se to zvysuje trikrát, druhá ctyrnásobne.
Vedoucí autorka studie vedené UCL Rita Guerreiro, výzkumná pracovnice UCL, dodává:
"Zatímco genetická mutace, kterou jsme zjistili, je extrémne vzácná, její vliv na imunitní systém je silným ukazatelem toho, ze tento systém muze být klícovým hrácem v nemoci."

UCL-led studie

Ve studii UCL vedené výzkumnými pracovníky ze 44 institucí po celém svete pouzili výzkumníci údaje o celkovém poctu 25 000 osob.
Po zarazení na gen TREM2 pomocí nových postupu sekvenování provádeli dalsí sekvence, které identifikovaly soubor vzácných mutací, které se vyskytovaly casteji u 1 092 pacientu s Alzheimerovou chorobou nez u skupiny s 1 107 zdravými kontrolami.
S dalsími následnými studiemi zahrnujícími velké mnozství pacientu s Alzheimerovou chorobou a kontrolní skupinou hodnotili nejbeznejsí mutaci R47H a potvrdili, ze tato varianta TREM2 podstatne zvysuje riziko Alzheimerovy nemoci.
Co-autor Minerva Carrasquillo z klinice Mayo na Floride ríká:
"Varianta TREM2 muze být vzácná, ale je silná."
"V nasí sérii to bylo prítomno u 1,9% pacientu s Alzheimerovou chorobou a pouze 0,37% kontrol," dodává.
Vedci této studie poznamenávají, stejne jako vedci ze studie vedené deCode Genetics, ze tento silný úcinek je na stejné úrovni jako u dobre zavedené genové varianty známé jako APOE4.
"R47H není zcela penetrantní - coz znamená, ze ne vsichni lidé, kterí mají tento variant, budou rozvíjet Alzheimerovou chorobu, a ti, kterí to udelají, budou mít i dalsí geny a faktory zivotního prostredí - ale podobne jako APOE 4 podstatne zvysuje riziko," Vysvetluje Carrasquillo.

deCode Genetics-led Study

Studie pod vedením deCode Genetics zahrnovala spolupracovníky z Islandu, Holandska, Nemecka a USA. Bylo také nalezeno silné spojení mezi varianta R47H a Alzheimerovou chorobou a krome toho byla objevena také varianta, která predpovídá chudsí kognitivní funkci u starsích lidí bez Alzheimerovy choroby.

Ve svém prohlásení vedoucí autor Kari Stefánsson, generální reditel a spoluzakladatel deCODE Genetics, ríká:
"Objev varianty TREM2 je dulezitý, protoze prinásí vysoké riziko Alzheimerovy choroby a protoze normální biologická funkce genu redukuje imunitní odpoved, která muze prispet k onemocnení."
"Tyto kombinované faktory ciní TREM2 atraktivním cílem pro vývoj léku," on pridává.
Tato studie byla masivním crcením cvicení.
S pouzitím genomové sekvenacní a genotypové technologie deCode identifikoval Stefánsson a kolegové priblizne 41 milionu markeru, vcetne 191 777 funkcních variant, z 2 261 islandských vzorku.
Dále analyzovali tyto varianty proti genomum 3550 lidí s Alzheimerovou chorobou a kontrolní skupinou nad 85 let, kterí nemeli diagnózu Alzheimerovy choroby.
To vedlo k nalezení varianty TREM2 a aby se ujistil, ze to není jen rys islandského lidu, kopírovali nálezy proti jiným kontrolním skupinám ve Spojených státech, Nemecku, Nizozemsku a Norsku.

Big Data Research

Stefánsson ríká:

"Pouzitím tohoto prístupu jsme nedávno popsali varianty, které výrazne ovlivnují riziko vývoje dalsích onemocnení, vcetne rakoviny vajecníku, gliomu, dny a syndromu nemocných sinusu."
Ríká, ze díky nové sérii sofistikovaných výzkumných nástroju, prístupu k rozsíreným a vysoce kvalitním genomickým datovým sadám a výzkumníkum s hlubokými analytickými dovednostmi muze výzkum genetických prícin choroby nyní provádet "rozsáhlý výzkum údaju", který kombinuje sekvencní data a biologické znalostí o nových cílech týkajících se léku.

R47H Variant TREM2 a imunitní odpoved

Predklinické studie zjistily, ze TREM2 je dulezitý pro odstranení bunecných úlomku a amyloidního proteinu, který je spojen s mozkovými plaky, které jsou charakteristické pro Alzheimerovu chorobu.
Studie také naznacují, ze gen pomáhá rídit reakci na zánety, která byla spojena s Alzheimerovým a kognitivním poklesem.
Rosa Rademakersová, spoluautorka studie vedené UCL, vede laborator na klinice Mayo na Floride, která pomohla urcit výber R47H TREM2. Ona ríká, zatímco jejich nálezy dobre s temi z jiných studií, které spojují imunitní systém s Alzheimerovou nemocí, "dalsí studie jsou nutné k prokázání, ze R47H delá ve skutecnosti jedná tím, ze mení imunitní funkce".
"Nastestí tato varianta zmení aminokyselinu v TREM2 a to znacne usnadní biologické studie, které následují," poznamenává.
Napsal Catharine Paddock PhD