Pri lécbe mnohocetného myelomu závisí na cyklu bunek rakoviny

Nová studie provedená výzkumnými pracovníky Weill Cornell Medical College ukazuje, ze presné nacasování bunecného cyklu zamereného na rakovinové terapie zakazuje klícové geny prezití a vede ke smrti bunek.
Studie, publikovaná online v casopise Krev, ukazuje, ze výzkumníci prisli s jedinecnou strategií pouzití dvou protinádorových léku v sérii, podobne jako kombinace boxerských úderu. Zatímco první lék, experimentální cinidlo PD 033299, prinásí první punc k oslabení obrany mnohocetného myelomu, druhé lécivo, bortezomib, dodává konecný vyrazený razník. Bortezomib je inhibitor proteasomu, který je jiz schválen pro lécbu myelomu a lymfomu.
Doktorka Selina Chen-Kiangová, profesorka patologie a laboratorní medicíny a mikrobiologie a imunologie u Weill Cornell Medical College, ríká, ze tato novátorská strategie by mohla být nejen skvelou zprávou pro pacienty s mnohocetným myelomem, nevylécitelnou rakovinou krevní plazmy bunky, muze také pracovat pro ty s jinými typy nádoru.
Chen-Kiang ríká:

"Vzhledem k tomu, ze robustní fungování bunecného cyklu je rozhodující pro rust a prezití rakoviny, muze být tato strategie zalozená na mechanismu teoreticky pouzita proti mnoha druhum rakoviny. Na základe genetiky nádoru pacienta bychom mohli PD 0332991 spárovat se správným cytotoxickým partnerem lék jak pro inhibici rozdelení bunek rakovinových bunek, tak i pro citlivost bunek pro tento vyrazovací úder. Jsme velice nadseni príslibem tohoto prístupu. "

Na základe zjistení této studie modelu mysí a predchozí klinické studie fáze I, která hodnotila PD 0332991 u pacientu s lymfomem z plástových bunek, zacali Weill Cornell výzkumníci zahájit dve nové klinické studie u cloveka, jeden v mnohocetném myelomu a jeden v lymfomu z plástových bunek .
Dr. Chen-Kiang a její tým zkoumaly geny a proteiny, které po urcitou dobu kontrolují bunecný cyklus a sebevrazdu bunek (apoptózu) v rakovine. U zdravých lidí je napríklad bunecné delení rízeno bunecným cyklem, rádnou sekvencí naprogramované exprese genu, ve které dusledne rízená sít proteinu rídí bunky ruznými kontrolními body, zatímco bunky u pacientu s rakovinou proliferují nekontrolovatelne a mohou se prubezne rozdelovat.
Postup bunecného cyklu probíhá ve ctyrech fázích, které jsou poháneny molekulami cyklin-dependentních kináz (CDK). Napríklad CDK4 a CDK6 pomáhají bunkám pohybovat se pres první G1 mezera do dalsí fáze, ve které se bunka delí na dve. Vzhledem k tomu, ze CDK4 a CDK6 jsou nadmerne exprimovány u mnoha rakovin a proto zajistují neustálý rust, vedci se jiz dávno snazí vyvinout léky, jejichz cílem je zabránit temto dvema molekulám blokovat jejich cinnost. Nicméne, Chen-Kiang ríká, ze doposud nebyly zaznamenány zádné klinické úspechy z duvodu nedostatecné úcinnosti a toxicity léku.

Uvádí, ze malá molekula PD 0332991 syntetizovaná spolecností Pfizer je odlisná kvuli své výjimecné selektivite pro CDK4 a CDK6, ale ze lécivo zpocátku nevyvolalo dostatecnou pozornost kvuli její reverzibilite, coz znamená, ze musí být pouzíváno nepretrzite k blokování techto dvou molekul. Pokud je PD 0332991 odebrána, tyto enzymy se znovu aktivují a podporují rust.
Chen-Kiang se vsak pokusil vyvinout drogu, která by mohla být pouzita pro její selektivní terapii zalozenou na bunecném cyklu, která je zalozena na její teorii, ze pokud by byly cykly rakovinných bunek primerene preruseny, byly by oslabeny az do bodu bunky umírají, zatímco tradicní protinádorové léky jsou pouzívány postupne.
Vysvetluje:

"Vzhledem k tomu, ze genový expresní program je spojen s bunecným cyklem, predpokládáme, ze inhibice CDK4 / CDK6 udrzuje expresi genu naprogramovanou pro casnou G1, zatímco brání expresi genu naplánovaných pro jiné fáze bunecného cyklu. A protoze metabolické potreby v nádorových bunkách lisí se od normálních bunek, tato prodlouzená zástava v G1 by vytvorila nerovnováhu v genové expresi, která prednostne senzibilizuje nádorové bunky k cytotoxickým lékum, coz umoznuje lécbu s nízkým dávkováním. "

"Protoze PD 0332991 je také reverzibilní, dále predpokládáme, ze uvolnení z G1 odstranením inhibitoru by synchronizovalo bunecné cykly, ale nemusí synchronizovat plány genové exprese. Toto napetí mezi synchronizací bunecného cyklu a synchronizací exprese diferencního genu dále oslabuje nádorové bunky behem jejich progrese, stejne jako zvýsené metabolické zatízení a poptávka po energii k replikaci DNA. "
Chen-Kiangova hypotéza byla potvrzena studiem. Objevili, ze pouzití PD 0332991 zpusobilo, ze bunky byly zniceny bortezomibem vyvoláním prodlouzeného zastavení G1 a následným uvolnením. To bylo potvrzeno v laboratorních studiích u mysí a nádorových bunek myelomu, které byly ponechány se zdravými bunkami kostní drene.
První autor Dr. Xiangao Huang, asistentka výzkumu patologie a laboratorní medicíny na Weill Cornell Medical College komentuje: "Zjistili jsme, ze bortezomib, i kdyz byl pouzíván v nízké dávce, byl významne úcinnejsí, kdyz byly rakovinové bunky senzibilizovány nasí strategií."
Kdyz vedci zkoumali tento mechanismus, zjistili, ze prodlouzená zástava v G1 významne zvysuje bunecnou sebevrazdu vyvolanou bortezomibem, protoze bunka behem této fáze ztrácí dulezitý protein IRF4, coz je nezbytné pro prezití bunek myelomu a získá nekolik proapoptotických proteinu.
Dr. Chen-Kiang uzavírá:

"Tyto poznatky poprvé ukazují, ze klícové prezívání a apoptotické geny jsou regulovány bunecným cyklem v rakovinových bunkách a navrhují nové molekulární cíle pro intervenci.Tato práce predstavuje bezproblémovou integraci základního biologického výzkumu do bunecného cyklu a prímou lékarskou aplikaci v klinických studiích. Jak nástroje, které máme k dispozici, tak nase jedinecné umístení v lékarském centru NewYork-Presbyterian / Weill Cornell nám umoznují posunout biologický výzkum vpred a rychle prenáset nase nálezy na terapii. "

Napsal Petra Rattue