Odstupnované léky na lécení rakoviny lépe nez v jednom

Skutecnost, ze lécení rakovinových pacientu s více léky casto vede k lepsímu výsledku nez k lécbe jednoho léku, je mezi lékarem jiz dlouho známo. Nicméne, studie MIT zverejnena v 11 Bunka práve ukázala, ze poradí a nacasování podávání léku muze mít také dramatický dopad.
Studie ukázala, ze po sobe jdoucí dávky erlotinibu a doxorubicinu, dvou schválených léku pro lécbu rakoviny, vedly k dramatickému zlepsení zabíjení konkrétního maligního typu nádorových bunek prsu. Výzkumný vudce Michael Yaffe, profesor biologie a biologického inzenýrství David H. Koch v soucasné dobe spolupracuje s výzkumnými pracovníky Dana-Farberova onkologického institutu, aby provedl budoucí klinické studie rozlozené farmakoterapie uzívající obe drogy.
Vedci soustredili svou studii na trojitý negativní typ bunek rakoviny prsu, tj. Bunky nemají ani nadmerne aktivní estrogen, ani progesteronové nebo HER2 receptory. Priblizne 16% prípadu rakoviny prsu je triple-negativní nádory, které jsou mnohem agresivnejsí ve srovnání s jinými druhy rakoviny a prevázne postihují mladsí zeny.
Yaffe, který studoval komplexní bunecné signalizacní cesty, které rídí dynamiku bunek témer deset let, prohlasuje:

"U trojitých negativních bunek rakoviny prsu neexistuje zádná dobrá lécba. Standard péce je kombinovaná chemoterapie a prestoze má dobrou pocátecní míru reakce, znacný pocet pacientu vykazuje recidivující rakovinu."

Yaffeuv výzkum zahrnoval vysetrování bunecného rustu, bunecného delení a bunecné smrti, nebot tyto cesty se v rakovinných bunkách casto stávají nepravdepodobné, coz zpusobuje rust bunek dokonce i bez prítomnosti jakéhokoli podnetu a ignorování signálu, kdyz by meli být podrobeni bunecné sebevrazde. Yaffe predpokládal, ze zmena metabolických zmen v signalizacních dráhách by mohla zmenit rakovinnou bunku na méne maligní stav.
On ríká:

"Nase predchozí systémová biologická práce nás pripravila na myslenku, ze byste mohli potenciálne rídit bunku ze stavu, ve kterém jen zlomek nádorových bunek reagoval na chemoterapii do stavu, ve kterém mnoho z nich reagovalo terapeutickým opetovným propojením signalizacní síte ve velmi casove závislém zpusobu. "

Yaffe a jeho kolega Michael Lee, postdoktor a vedoucí autor studie, se rozhodli vysetrit, zda by rakovinové bunky mohly být senzibilizovány na drogy poskozující DN, které jsou základem vetsiny chemoterapií, nejprve podáním dalsí drogy, která blokuje jednu z nepravidelné cesty, které podporují nekontrolovatelný rust bunek. Pouzívali ruzné casové plány, které analyzovaly ruzné kombinace 10 léciv poskozujících DNA spolu s asi desítkou dalsích ruzných léku inhibujících rakovinu.
Lee vysvetluje:

"Mysleli jsme si, ze bychom opakovali radu drog, které uz testovali vsichni ostatní, ale my bychom vrátili vrásky - jako casové zpozdení - ze z biologických duvodu jsme mysleli, ze jsou dulezité. Myslím, ze kdyby to nefungovalo, dostali bychom se ale hodne jsme byli presvedceni, ze vsichni ostatní mají na stole hodne informací. "

Nejlepsích výsledku ze vsech kombinací bylo dosazeno predbezným osetrením erlotinibu následovaným doxorubicinem, bezným chemoterapeutickým cinidlem. Erlotinib byl schválen FDA pro lécbu rakoviny pankreatu a nekterých typu rakoviny plic a pusobí blokováním receptoru epidermálního rustového faktoru (EGF), který se nachází na povrchu bunek. Pokud je receptor EGF neustále aktivní, jako u mnoha rakovinných bunek, stimuluje signalizacní dráhu, která podporuje nekontrolovaný bunecný rust a delení.
Objevili, ze podáním erlotinibu mezi 4 a 48 hodinami pred podáním doxorubicinu dramaticky vzrostla úmrtí na rakovinové bunky. Az 50% trojitých negativních bunek bylo usmrceno staggerováním dávek obou léciv, ve srovnání s 20%, kdyz byly obe léky podány soucasne. Objevili, ze predbezné osetrení erlotinibem postihlo asi 2000 genu, coz vedlo k ukoncení cest, které se podílely na nekontrolovaném rustu.
Lee vysvetluje:

"Místo toho, aby vypadali jako klasický trojitý negativní typ nádoru, který je velmi agresivní a rychle se rozvíjející a metastatický, ztrácí svou nádorovou kvalitu a stane se jiným typem nádoru, který je ve skutecnosti velmi neagresivní a velmi snadno zabit."

Rovnez zjistili, ze doxorubicin se stal méne úcinným nez samostatný lék, pokud byly léky podávány v opacném poradí.
Bylo pozorováno, ze lécba pusobí v rakovinových bunkách pestovaných v laboratori, stejne jako u mysí s nádory. Pri lécbe nejprve erlotinibem s následným podáním docorubicinu výsledky prokázaly pokles nádoru, aniz by doslo k dalsímu rustu behem dvou týdnu trvání experimentu, na rozdíl od samotné chemoterapie nebo obou léciv podávaných soucasne, kdy se nádory zpocátku snízily, ale pak rostly zadní.
Aby se zjistila dynamika zvýseného zabíjení nádoru a identifikace biomarkeru pro odpoved na léky, tým pouzil kombinaci vysoce výkonných merení a pocítacového modelování. Pozorovali, ze lécba se ukázala jako nejúcinnejsí u podskupiny trojitých negativních bunek rakoviny prsu s nejvyssími hladinami aktivity receptoru EGF. Lékari by proto meli být schopni vysetrit nádory u pacientu, aby zjistili, kterí pacienti by meli potenciálne nejlepsí odpoved na tuto novou lécbu.
Podle spolecnosti Yaffe by se pri sirokém spektru terapií mohl uplatnit koncept stremhlavé lécby s cílem dosáhnout maximálního dopadu.Tým objevil podobné nárusty pri zabíjení nádoru predbeznými léky HER2-pozitivními rakovinovými bunkami prsu s inhibitorem HER2, následovaným lékem poskozujícím DNA a také s dobrými výsledky u erlotinibu a doxorubicinu u nekterých typu rakoviny plic.
Lee uvádí:

"Léky se budou lisit pro kazdý prípad rakoviny, ale koncept, ze casove promenlivá inhibice bude silným determinantem úcinnosti, je vseobecne pravdivá. Je to jen otázka nalezení správných kombinací."

Yaffe ríká, ze objev také zduraznuje význam biologie systému pri studiu rakoviny a uzavírá:

"Nase nálezy ukazují, jak mohou inzenýrské prístupy k bunecné signalizaci mít velký potenciální dopad na lécbu onemocnení."

Napsal Petra Rattue