Quadruple Helix DNA existuje v lidském genomu

60 let poté, co Watson a Crick publikovali objev DNA "dvojité sroubovice", molekula zivota, jiný tým na téze britské univerzite zverejnil dukaz, ze v lidském genomu existuje i ctyrvláknová "ctyrnásobná sroubová" DNA. Doufá, ze jejich objevení povede k nové generaci cílených rakovinových terapií, které pouzívají syntetické molekuly k zachycení komplexních struktur DNA, a tím se zastaví násobení rakovinných bunek.
Vedoucí vysetrovatel Shankar Balasubramanian, profesor na Cambridge University Department of Chemistry a Cambridge Research Institute, ríká ve svém prohlásení:
"Vidíme vazby mezi zachycením kvadruplexu s molekulami a schopností zastavit delení bunek, coz je nesmírne vzrusující."
"Ctvrtá struktura helixové DNA muze být klícem k novým zpusobum selektivní inhibice proliferace rakovinných bunek. Potvrzení její existence v lidských bunkách je skutecný orientacní bod," dodává.
Balasubramanian a jeho kolegové písí o svých zjisteních v online vydání z 20. ledna Prírodní chemie.

Od koncepce az po testovací trubku k zivým bunkám

Jejich objev znamenal konec desetiletého výzkumu, který prokázal, ze ctyrvláknové struktury ctyrnásobné helixové DNA, známé jako G-quadruplexy, se také vyskytují v zivých lidských bunkách.
Jsou nazývány G-kvadruplexy, protoze se tvorí v oblastech DNA bohatých na Guanine, jednu ze ctyr chemických bází nebo stavebních bloku, které kódují genetické informace (dalsí tri jsou Adenin, Cytosin a Thymine).

Tým zacal s hypotetickými pocítacovými modely ctyrnásobných jednotek, poté provedl syntetické verze v testovacích zkumavkách a poté pomocí fluorescencních biomarkeru dokázal, ze struktury existují v reálném zivote v lidských rakovinových bunkách.
Ackoli existují dukazy, ze G-quadruplexy se vyskytují v jednobunecných organizmech nazývaných ciliates, je to poprvé, co byly pozorovány v lidských bunkách.

Spojení ke zvýsené replikaci DNA, geny rakoviny

Balasubramanian a kolegové také ve svém príspevku ukazují, ze ctyrnásobné koncentrace jsou více koncentrované v genech bunek, které se rychle rozdelují, jako jsou napríklad rakovinové bunky.
Balasubramanian to ríká zamerené na ctyrnásobné vzorky by mohly být základem nových personalizovaných zpusobu lécby.
K detekci ctyrnásobných cástic vedla autorka Giulia Biffiová, výzkumná laborator v laboratori Balasubramaninan, protilátkové proteiny, které se k nim vází.
Tým byl schopen videt "horké skvrny" v genomu, kde byly koncentrace ctyrvláknové DNA, protoze oznacovaly protilátky fluorescencními markery.
Zatímco ctyrvláknová DNA je rozlozena pomerne rovnomerne pres genom lidských bunek a jejich delení, zdá se, ze se stávají více koncentrovanými behem "s-fáze" bunecného cyklu. To je bod tesne pred tím, nez se bunka rozdelí, kdyz DNA replikuje.
Tento objev je dulezitým krokem v oblasti výzkumu rakoviny, protoze klícový rys onkogenu, skupiny genu, které pohání rakovinu, jsou mutovány zpusobem, který zvysuje replikaci DNA, coz vede k nekontrolované proliferaci bunek a rustu nádoru.
Zvýsená rychlost replikace v onkogenu zvysuje koncentraci komplexních struktur.

Cílení a zachycení DNA kvadruplexu

Vedci zjistili, ze pokud pouzívají inhibitor blokující replikaci DNA, kvadruplexní hladiny klesly, ukazující, ze DNA je dynamická, neustále se vytvárející a neformované struktury.
Pokusili se zamerit se na ctyrnásobnou DNA:
"Zjistili jsme to tím, ze zachycují DNA ctyrnásobnou syntetickou molekulou, muzeme ji uzavrít a stabilizovat a poskytnout dulezité informace o tom, jak bychom mohli rozdelit bunecné delení na zastavení, "ríká Balasubramanian.
Predtím také zjistili, ze je nadrazenejsí gen s více ctyrnásobnou DNA jednodussí. Mozná to znamená, ze bude snazsí zachytit DNA kvadruplexu v urcitých rakovinných genech.
Ackoli je stále jeste hodne, co neví, Balasubramanian a jeho tým mají podezrení, ze ctyrnásobné struktury jsou jako DNA v prubehu replikace jako uzly nebo splety.
Jedna otázka, na kterou se tým zamyslí, je, zda se slozité struktury z nejakého duvodu vyvinuly.
"Je to filozofická otázka, zda existují zámerne ci nikoliv - ale existují a príroda se s nimi musí vyrovnat. Mozná, ze se na ne zamerujeme, prispejeme k narusení, které zpusobují," ptá se Balasubramanian.
"Mnoho soucasných léku proti rakovine napadne DNA, ale není jasné, jaké jsou pravidla. Dokonce ani nevíme, kde v genomu nekterí z nich reagují - muze to být scattergun prístup," vysvetluje Balasubramanian.
Ale popisuje skutecnost, ze nyní je mozné zamerit se na konkrétní rakovinové bunky, které mají tyto vlastnosti a ze mohou být vuci takovému zásahu více ohrozeny nez normální bunky jako "vzrusující vyhlídka".
Studie byla financována Cancer Research UK, jejíz vedoucí vedoucí vedecké informace Julie Sharp ríká:
"Tento výzkum dále zduraznuje potenciál vyuzití techto neobvyklých struktur DNA k potlacení rakoviny - dalsí cástí tohoto potrubí je zjistit, jak je cílit v nádorových bunkách."
Pouzitím nové online metody vedci Cancer Research UK nedávno identifikovali 46 nových potenciálních genu pro rakovinu rakoviny ze seznamu 479.
Napsal Catharine Paddock PhD