Potenciální kombinovaná terapie pro rakovinu jícnu

Výzkumníci identifikovali netradicní cestu k stimulaci proteinu podporujícího rakovinu do bunecného jádra, které by mohlo být potenciální kombinovanou terapií pro rakovinu jícnu. Záver naznacuje mechanismus rezistence pro nové drogy, které napadají Jezek cestu.
Ve 20. breznu vydání casopisu Rakovina Cell, výzkumníci z Cancer Center MD Anderson University v Texasu odhalili, ze molekulární dráha mTOR stimuluje aktivitu proteinu Gli1 pri vývoji a progresi rakoviny jícnu.
Starsí autor studie, Mien-Chie Hung, Ph.D., viceprezident pro základní výzkum, profesor a predseda oddelení MD Andersona pro molekulární a bunecnou onkologii, vysvetluje:

"The Hedgehog pathway je zavedená nebo kanonická cesta pro aktivaci Gli 1. Ukázali jsme jednoznacný mechanismus, který propojuje veskerou non-kanonickou aktivaci Gli1 pomocí jedné cesty, mTOR.
Crosstalk mezi temito dvema cestami je výzvou, ale nase experimenty ukázaly kombinaci mTOR inhibitoru RAD-001 (Afinitor®) a inhibitoru hedgehog GDC-0449 (Erivedge®) prudce snízily nádorové zatízení mysího modelu adenokarcinomu jícnu. "

Americký úrad pro kontrolu potravin a léciv (FDA) schválil obe léciva pro pouzití v jiných typech rakoviny.
Po vysetrení 107 vzorku tkáne lidské rakoviny jícnu vedci zjistili, ze 87 (81,3%) melo marker Gli1 aktivovaný hedgehogem a 80 (74,8%) mel marker mTOR pro podporu Gli1.
Podle výzkumníku prezívá méne nez 20% jedincu trpících rakovinou jícnu (jedna z nejagresivnejsích forem rakoviny) po dobu 5 let. Dále zduraznují, ze od 80. let 20. století se tato nemoc v USA kazdorocne rozsírila o 5 az 10%. Predpokládá se, ze obezita a zánet prispívají k tomuto zvýsenému výskytu.
Aby se ukázalo, jak se mTOR a jezek, at uz se podílejí na rakovine jícnu a jiných typech rakoviny, konvergují na Gli1, tým provádel experimenty s bunecnými liniemi, vzorky lidských nádoru a modely mysí.
Gli1 je transkripcní faktor - protein, který vstupuje do bunecného jádra, kde se pripojuje a stimuluje jiné geny. Obvykle se protein, nazývaný SuFu, pripojí k Gli1 v urcité oblasti, která mu zabranuje proniknout do jádra.
Podle Húdu dráha jezek stimuluje signalizacní protein nazvaný Smoothened (SMO), který zabranuje pripojení SuFu k Gli1. SMO umoznuje Gli1 vstoupit do jádra a aktivovat radu genu, vcetne aktivátoru jezek.

V lednu schválila agentura FDA GDC-0449 pro lécbu metastatického bazocelulárního karcinomu a inhibuje SMO. Mutace v karcinomu bazální bunecné cesty v jezdeckém traktu, avsak v klinických studiích provádených k lécbe rakoviny, jako je pankreas a vajecníky, se objevila rezistence na inhibitory SMO.
Hung vysvetlil:

"Nyní víme, ze cesta mTOR je jedna
zdrojem tohoto odporu. "

Výzkumníci poprvé provedli radu experimentu s faktorem nádorového nekrotického faktoru alfa (TNFa), zánetlivým proteinem spojeným s vývojem rakoviny jícnu a objevili, ze TNFa aktivuje Gli1 cestou mTOR tím, ze:

• Stimulace kinázy S6K1, která se váze na fosfátovou skupinu na Gli1. Tato vazba brání tomu, aby se fosforylated Gli1 vázala na SuFu.


• S inhibicí SuFu fosforylovaná verze Gli1 vstupuje do jádra a stimuluje geny.

Aby se zjistila prítomnost fosforylovaného Gli1, výzkumníci vyvinuli protilátku, která by mohla poskytnout biomarker rezistence vuci rakovine inhibitorum jezek.
Lécili mysi s rakovinou jícnu RAD-001, GDC-0449 nebo obema a zjistili, ze inhibitor Ghedon Hedgehog GDC-0449 snízil objem nádoru o 40%, zatímco samotný mTOR inhibitor RAD-001 prakticky nemel zádný úcinek. Nicméne, kdyz kombinace RAD-001 a GDC-0449 snízily objem nádoru o 90%.
Podle Hung, lidské studie kombinace RAD-001 a GDC-0449 pro esofageální a jiné rakoviny by mohly být vedeny protilátkou pro fosforylovaný Gli, stejne jako prítomností prostého Gli1, coz by naznacovalo, ze obe léky jsou potrebné.
Predchozí studie provádené jinými laboratoremi naznacují, ze AKT a MAPK / ERK také stimulují dráhu jezek. Hung a kolegové prokázali, ze AKT a ERK, které stimulují jak dráhu mTOR, tak aktivují Gli1 prostrednictvím fosforylace S6K1 a Gli1.
Napsal Grace Rattue