Jednou-marginalizovaná teorie Parkinsonovy choroby muze být platná

Breznové vydání casopis FEBS ze vedci z Kalifornské univerzity v San Diegu objevili nové dukazy o teorii, která byla kdysi marginalizována s ohledem na základní príciny Parkinsonovy nemoci, coz je v rozporu se starsí teorií, ze Parkinsonova a dalsí neurodegenerativní onemocnení jsou zpusobena nerozpustnými intracelulárními vlákny nazývanými amyloidy.
Vyuzitím výkonných pocítacových nástroju a laboratorních testu se vedci podarilo získat postupné vysvetlení, jak "protein-run-amok" agreguje v membránách neuronu, propichuje je a zpusobuje príznaky Parkinsonovy nemoci. Proces popisuje, jak se synapyluin (a-syn) muze obrátit proti nám, obzvláste kdyz zestárneme. Výsledky modelu ukazují, jak syntetické monomery penetrují bunecné membrány a jak se stocují a agregují v nanosekundách do nebezpecných kruhových struktur, které jsou skodlivé pro neurony.
Vedoucí výzkumný pracovník Igor Tsigelny, vedecký pracovník v Superpocítacovém centru v San Diegu a katedre neurologie UC San Diego, prohlásil:

"Hlavním duvodem je, ze si myslíme, ze muzeme vytváret léky, které nám poskytnou anti-Parkinsonovu úcinnost zpomalením tvorby a rustu techto kruhových struktur."

Cetné prípady familiární Parkinsonovy nemoci jsou zpusobeny omezeným poctem proteinových mutací, z nichz nejvíce je A53T. Tým Tsigelny prokázal, ze mutantní forma ?-syn proniká neuronovými membránami podstatne rychleji nez normální ?-syn, a ze mutantní protein také urychluje tvorbu kruhu.

Tsigelny vysvetlil:

"Nejnebezpecnejsím útokem na neurony pacientu s Parkinsonovou chorobou se zdá být relativne malá struktura samotných kremenných krivek. Bylo kdysi heretické, ze naznacují, ze tyto kruhové struktury, spíse nez dlouhé vlákna nacházející se v neuronech lidí trpících Parkinsonovou nemocí, byly zodpovedné pro príznaky onemocnení, nicméne teorie krouzku se stále více akceptuje pro tuto neurodegenerativní onemocnení a jiné, jako je Alzheimerova nemoc. Nase výsledky podporují tento posun v myslení. "

Vedci zjistili, ze výsledky jejich modelování se také ukázaly jako konzistentní s elektronovými mikroskopickými obrazy neuronu u pacientu s Parkinsonovou chorobou, u kterých se prokázalo, ze poskozené neurony jsou plné kruhovitých struktur.
Vedci se okamzite obrátili k hledání kandidátu na léky, které mohou inhibovat tvorbu kruhu v neuronových membránách. Vysoce slozité modelování se skládá z ruzných sofistikovaných vedeckých oboru, které se prolínají mezi chémií, fyzikou a statistickými pravdepodobnostmi. Siroké spektrum interakcních sil v této sfére zpusobuje okolnosti srovnatelné se zemetresením, v nemz se a-syn proteiny rozbuchnou a trou, cívkou a odvíjením a spojují se do dvojic nebo vetsích skupin.
Prestoze výzkumníci poznamenali, ze protein a-syn nahromadený v centrální nervové soustave pacientu s Parkinsonovou chorobou a u pacientu s príbuznou poruchou nazývanou demence s tely Lewy pred nekolika lety, Tsigelny ríká, ze modelování vytvárí podstatne lepsí chápání a-syn protein samotný.
Nová modelová studie presne demonstruje, jak dva syntetické proteiny vkládají své molekulární prsty do neuronové membrány, pronikají do ní behem nekolika nanosekund a okamzite se spojují jako dvojice, která sama o sobe není toxická, proteiny spojené, klícový prah je nakonec prekrocen, coz vede k zrychlené polymeraci do kruhové struktury, která perforuje membránu, coz poskozuje bunku.
Podle Tsigelny muze vyzadovat mnoho kruhových struktur, aby skutecne zabíjeli neurony, které jsou obecne velmi trvanlivé. Prestoze nervové bunky dokází opravit desítky perforací vyvolaných prstencem a dokází udrzet tempo s a-syn útokem az do urcitého bodu, budou vsak v urcitém okamziku prekonány rychlostí perforací, coz má za následek postupný výskyt symptomu Parkinsonovy choroby, které se zhorsují.
Tsigelny vysvetluje:

"Myslíme si, ze muzeme vytvorit drogu, která zastaví polymeraci ?-syntézy v míste nepropálených stmívacu. Prerusením polymerace v tomto zásadním kroku budeme schopni významne zpomalit onemocnení."

Experimentální validacní studie byly zalozeny na 3-D modelech bílkovin a molekulární dynamice simulací proteinu, dalsích modelovacích technikách a experimentech bunecné kultury. Vzhledem k hlubsímu porozumení polymerace ?-syntézy v neuronech se výzkumníci nyní zamerují na získání vhledu, jak se monomery ?-synu vzájemne drzí. Ve snaze o nalezení kandidátu na léky budou zahrnovat molekuly, které zpusobí ruzné konformace proteinu a-syn, které jsou méne náchylné ke vzájemnému slepování, protoze tento úcinek, byt i malý, by mohl snízit príznaky.

Farmaceutické spolecnosti pouzívaly verze tohoto výpocetne intenzivního prístupu, který zahrnuje zkoumání mnoha mozných trojrozmerných usporádání dimeru, trimeru a tetrameru, aby vyvinuli lékové kandidáty navrzené tak, aby se vázaly na "kotevní zbytky" nebo "horké skvrny" v cílových proteinech. Virtuální experimenty s teoretickou schopností tisícu kandidátních léku vázajících se na lidské proteiny v neustále se rozsirující databázi známých 3-D proteinových struktur jsou hodnoceny algoritmy. I kdyz s tímto sdelením byli objeveni slibné kandidáti, pravidelne selhávají v klinických studiích.
Tsigelny, fyzik, který se promenil v návrháre drog, vysvetlil:

"Z techto selhání jsme si uvedomili, ze proteiny mení své tvary tak casto, ze to, co se zdá být primárním cílem léku, muze být prítomno jednu nanosekundu, zahodit dalsí, nebo nebylo na prvním míste relevantní."

Prístup Tsigelnyho vyuzívá klasických algoritmu pro zjistování léku, ale pridává dalsí analytické techniky k rozsírení vyhledávání tak, aby zahrnovala zmenu konformací cílového proteinu v reakci na síly pusobící na stupnici molekul.
On uzavírá:

"Nekdy se objevují modely detekce léku, a to i presto, ze jsou" hezky vypadající ", mohou být naprosto spatné. Vedci zabývající se objevením léku potrebují vedet, kdy a do jaké míry jim duverují. interakce proteinu se sousedními molekulami. Domníváme se, ze je realisticky mozné navrhnout lék na lécení neurodegenerativních onemocnení, jako je Parkinsonova choroba a dalsí nemoci, jako je diabetes, se základním porozumením proteinu, které se na techto onemocneních podílejí. "

Napsal Petra Rattue