Nový prístup k lécbe Alzheimerovy choroby nalezený v nové tríde sloucenin

Výzkumní pracovníci publikují v casopise Prírodní chemická biologie popsali novou trídu sloucenin, nazývaných "farmakologické chaperony", které by mohly pomoci pri zcela novém prístupu k lécbe Alzheimerovy choroby.

Tým vysvetluje, ze takzvaný komplex proteinu z retroméru hraje dulezitou roli v neuronech tím, ze rídí amyloidní prekurzorový protein (APP) z cásti bunky, kde je rozdelena, címz vzniká amyloid-beta - potenciálne toxický vedlejsí produkt povazovaný za puncovku z Alzheimerovy choroby.

V cele s Dr. Scottem Malým, reditelem Alzheimerova chorobného centra na Columbia University Medical Center v New Yorku, pouzíval pocítacový virtuální screening k identifikaci nových "chaperonových" sloucenin.

Oni ríkají, ze tyto slouceniny mohou výrazne zvýsit hladiny retromeru a snízit hladiny amyloid-beta v hippokampálních neuronech a Dr. Small ríká, ze jejich prístup "se muze ukázat být bezpecnejsí a úcinnejsí nez konvencní lécení neurologických onemocnení, které obvykle mírí na jednotlivé proteiny".

On a jeho tým predtím ukázali, ze v mozku pacientu s Alzheimerovou chorobou je retromer nedostatecný a ukázali, jak snízit hladiny retromeru v kultivovaných neuronech zvysuje hladiny amyloid-beta a naopak.

Oni pozdeji ukázali tento úcinek u zvírat, pricemz poznamenali, ze tyto zmeny vedly k symptomum spojeným s Alzheimerovou chorobou.

Virtuální simulace pomohly vedcum se slouceninami

Po diskusi na vedeckém setkání se Dr. Malý a kolegové zajímali, zda mohou snadno zabránit dekomprimaci a podporovat jeho funkci.

Vedci tvrdí, ze jejich "chaperone" slouceniny ukazují príslib pri zvysování hladin retromeru a snízení hladin amyloidu-beta v hipokampálních neuronech.

"Myslenka, ze by bylo prospesné chránit strukturu bílkovin, je prírodou, která se jiz dávno objevila. Práve se ucíme, jak to udelat farmakologicky," ríká prof. Gregory A. Petsko z Brandeis University v Massachusetts.

Poznamenává, ze jiní vedci jiz identifikovali 3D strukturu retromeru, takze pro ne byla výzva najít malé molekuly, které by mohly "vázat na slabý bod retromeru a stabilizovat celý proteinový komplex".

K tomu bylo provedeno vysetrení známých chemických sloucenin pomocí virtuálních simulací, které predpokládaly, jak se slouceniny mohou spojit s komplexem proteinu retromeru.

Prostrednictvím tohoto nového procesu identifikovali 100 potenciálních kandidátu, kterí by mohli stabilizovat retromer, a vsimli si, ze 24 z nich projevilo slib.

Jeden z nich, nazývaný R55, významne zvýsil stabilitu retromeru, i kdyz byl podroben testu tepelného namáhání.

Dr. Small ríká:

"Nase nálezy identifikují novou trídu farmakologických látek, která jsou urcena k lécbe neurologických onemocnení tím, ze se zamerí na defekt v bunecné biologii, spíse nez na defekt v molekulární biologii."

Tým testuje klinické úcinky slouceniny v mysích modelech

Následne tým vyhodnotil, jak R55 postihuje neurony v hipokampu, v oblasti mozku zapojené do ucení a pameti. Vedci se zabývali tím, ze sloucenina by byla toxická, ale po dalsím vysetrení pomocí mysích neuronu v bunecné kulture zjistila, ze je "relativne netoxická".

Navíc dalsí experiment odhalil, ze R55 výrazne zvýsil hladiny retromeru a snízil hladiny amyloidu-beta v kultivovaných neuronech jak zdravých mysí, tak mysích modelu Alzheimerovy mysi.

Kvuli tomuto úspechu nyní tým testuje klinické úcinky slouceniny v mysím modelu.

"Pravdepodobnost, ze tato sloucenina bude vycerpána, je nízká," ríká prof. Petsko, "ale tento dokument poskytuje dukaz principu úcinnosti farmakologických chaperonu retroméru."

Mluvit s Zdravotní novinky dnes, Dr. Small vysvetlil, ze tým také vyvíjí chemické analogy, stejne jako testování R55:

"Pri objevu léku první" zásah "(v nasem prípade R55) jednoduse poskytuje dukaz o zásade, ze" cíl "je platný. V tomto prípade se zameruje na endosomální poruchy transportu, které se podílejí na prícinách [Alzheimerovy nemoci a Parkinsonova choroba.) Je nepravdepodobné, ze první zásah se stane vedoucí slozkou. "

Dr. Mal pokracoval, aby vysvetlil, ze sloucenina olova je látka, která má pozadované vlastnosti, aby se stala bezpecným, úcinným lékem. "Úspech vsak muze být pouzit jako lesení, z nehoz lze vytváret a testovat dalsí slouceniny pro úcinnost a bezpecnost," vysvetlil.