Metabolické chyby ovlivnují DNA

Bunky se spoléhají na puriny, coz jsou typy molekul, které tvorí polovinu konstrukcních bloku DNA a RNA, a jsou klícovou slozkou chemikálií, které uchovávají energii bunky, aby vykonávaly mnoho zivotních funkcí. Dodávka purinu je prísne kontrolována bunkami, pricemz jakékoli narusení pravdepodobne zpusobí vázné mozné následky.
V nové studii publikované v Sborník z Národní akademie ved MIT biologictí inzenýri presne zmerili úcinky chyb v bunecných systémech, které rídí produkci a rozklad purinu, a zjistili, ze defekty v enzymech, které tyto procesy rídí, mohou výrazne zmenit DNA sekvence bunky. To muze poskytnout potenciální vysvetlení, proc jsou lidé s urcitými genetickými variantami purinových metabolických enzymu vystaveni vyssímu riziku vzniku urcitých typu rakoviny.
DNA je obecne tvorena sekvencí ctyr stavebních bloku nebo nukleotidu, vcetne adeninu (A), guaninu (G), cytosinu (C) a thyminu (T), které obsahují genetický kód. Guanin a adenin jsou puriny, které oba mají blízké strukturní príbuzné, které mohou nahradit jeden z nich v DNA nebo RNA. Mutace jsou zpusobeny tím, ze tyto nukleotidy nazvané xantin a hypoxantin jsou náhodne vlozeny do DNA, kde mohou zasahovat do funkce messenger RNA (mRNA), která nese instrukce z DNA ke zbytku bunky, stejne jako molekuly RNA, které prekládat mRNA na proteiny.
Starsí autor Peter Dedon, profesor biologického inzenýrství na MIT, vysvetluje:

"Bunka musí rídit koncentrace velmi opatrne, aby mela správné mnozství stavebních bloku pri syntéze DNA. Pokud má bunka nerovnováhu v koncentracích techto nukleotidu, udelá to chybu."

Puriny jsou nejen klícovou slozkou ATP, která je energetickou hodnotou bunky, ale také tvorí páter DNA a RNA, dalsí molekuly, které regulují tok energie bunky a malé chemické kofaktory, které jsou nezbytné pro aktivitu tisícu bunek enzymy.

Abnormální metabolismus

V purinovém metabolismu jsou zapojeny desítky enzymu. Vedci jiz po urcitou dobu vedí, ze porucha techto enzymu zpusobuje nezádoucí úcinky. Napríklad ztráta purinového záchranného enzymu, který obnovuje purinové nukleotidy z degradované DNA a RNA, vede k vysokým hladinám kyseliny mocové v krvi, coz zpusobuje dny a ledvinové kameny av extrémních prípadech Lesch-Nyhanuv syndrom, neurologickou poruchu. ztráta jiného rescue enzymu zpusobuje tezkou kombinovanou imunodeficienci.
Abnormální metabolismus purinu muze také vést k nezádoucím úcinkum u jedincu, kterí podstupují terapii léky klasifikovanými jako thiopuriny, které se bezne pouzívají k lécení leukémie, lymfomu, Crohnovy choroby, revmatické artritidy a odmítnutí transplantovaných orgánu. U nekterých jedincu se tyto léky mohou vyrábet na toxické slouceniny, nicméne genetické testování muze ukázat, kterí pacienti by se meli vyvarovat terapii thiopurinem.
Dedon a jeho tým se v nové studii rozhodli prerusit priblizne pul tuctu enzymu purinového metabolismu v E. coli a kvasnicích. Jakmile byly enzymy zmeneny, pouzívali vysoce citlivou hmotnostní spektrometrickou techniku, kterou vyvinuli dríve, aby studovali poskození DNA a RNA zpusobené zánetem, a merily mnozství xanthinu a hypoxanthinu, které byly integrovány do DNA a RNA bunek.
Autori zjistili, ze nefunkcní enzymy dokázaly produkovat stoupající zvýsení az o 1000-násobek mnozství hypoxanthinu, který byl zaclenen do DNA a RNA místo adeninu, zatímco pozorovali, ze mnozství xanthinu, které nahrazuje guanin, se zmenilo jen velmi málo.
Ve svetle pozoruhodných genetických zmen, které objevili v lidských purinových metabolických enzymech, chce výzkumný tým vyhodnotit dopad techto lidských variant na vkládání xanthinu a hypoxanthinu do DNA v budoucnu, krome studie metabolismu dalsích dvou nukleotidu v DNA, pyrimidinu cytosin a thymin.
Napsal Petra Rattue