Mechanismus regulující lidský metabolismus pluripotentních kmenových bunek

Lidské pluripotentní kmenové bunky mají schopnost vyvinout se do jakéhokoli bunecného typu v tele. Závisí silne na fermentaci cukru nebo glykolýze, aby mohly napájet své metabolické aktivity. Ve srovnání se zralými bunkami, na které se mohou vyvinout pluripotentní kmenové bunky, spoléhají hlavne na bunecné mitochondrie k premene kyslíku a cukru na vodu a oxid uhlicitý behem procesu produkce energie (oxidacní fosforylace) pro jejich metabolické pozadavky.
Dosud nebylo známo, jak se bunky pohybují v prubehu vývoje z jedné formy výroby energie na druhou. Vysetrovatelé kmenových bunek UCLA vsak objevili nové zjistení, které nabízejí nový pohled na tento prechod, které by mohly mít dusledky pro pouzití techto bunek pro lécbu v klinice. Ctyrleté vysetrování bylo zverejneno v císle 15.1 Vestníku EMBO, peer-reviewed casopis Evropské organizace pro molekulární biologii.
Vedci verili (zalozené predevsím na vizuálním vzhledu), ze pluripotentní kmenové bunky sestávaly z neaktivních a nevyvinutých mitochondrií. Mitochondria jsou mocenskými centry bunky, které energetické bunky vyzadují pro rozdelení, pohyb.
Predpokládalo se, ze mitochondrie kmenových bunek nemohou dýchat nebo premenit kyslík a cukr na oxid uhlicitý a vodu s produkcí energie. Proto vysetrovatelé ocekávali, ze mitochondrie dozrály stejne jako získaly schopnost dýchat behem prechodu z pluripotentních kmenových bunek do ruzných bunek v tele v prubehu casu.
Dr. Michael Teitall, vysetrovatel Eli a Edythe Broad Centre pro regeneracní medicínu a výzkum kmenových bunek u UCLA a profesor pediatrie, patologie a laboratorní medicíny a bioinzenýrství spolu s Carlou Koehlerem, profesorem chemie a biochemie UCLA, nasli ze i kdyz pluripotentní kmenové bunky produkují extrémne malou energii, dýchají priblizne na stejných úrovních jako ostatní bunky v tele, címz oddelují spotrebu kyslíku a cukru od výroby energie.
Namísto predpokládaného výsledku výzkumných pracovníku zjistení, ze mitochondrie dospely bunecnou diferenciací, odhalili mechanismus, kterým se kmenové bunky premenují z fermentace glukózy na respiraci závislou na kyslíku, aby dosáhly plné schopnosti produkovat bunecné typy po rozdelení bunek.
Studijní hlavní autor Teitell vysvetlil:

"Hodne pozornosti je venována roli metabolismu v pluripotentních kmenových bunkách pro tvorbu správne diferencovaných bunecných linií pro výzkum a mozné klinické vyuzití.
Pocátecní otázkou, která vyvolala nasi studii, bylo, zda metabolismus v pluripotentních kmenových bunkách a rakovinných bunkách, které se také silne spoléhají na glykolýzu, byly molekulárne podobné. Tato otázka nás vedla ke studiu podrobností o produkci energie mitochondrií v pluripotentních kmenových bunkách. "

Bunky vytvárejí energii ve forme ATP primárne dvema zpusoby, a to pouzitím dýchání, ve kterém bunka spotrebovává kyslík a cukr, aby se voda a oxid uhlicitý mohly napájet bunecné funkce nebo prijímáním glukózy a fermentací v cytoplazme. Tým predpokládal, ze pluripotentní kmenové bunky nemohou dýchat kvuli predchozím hlásením o nedostatku mitochondrií a nezralého vzhledu.
Objevili, ze molekulární komplexy zodpovedné za respiraci (retezec elektronového transportu) v mitochondriích pluripotentních kmenových bunek fungovaly a ze místo toho bunky závisely na glykolýze pro výrobu energie. Vysetrovatelé predpokládají, ze jak funguje retezec prenosu elektronu, existuje jeden nebo více neznámých regulátoru, které zabranovaly dýchání kmenových bunek.
Jin Zhang, student postgraduálního studia a první autor vysetrování, zjistil, ze bílkovina zvaná uncoupling protein 2 (UCP2) byla výrazne vyjádrena v pluripotentních kmenových bunkách. Navíc zjistil, ze UCP2 obstrukované respiracní substráty získané z glukózy z prístupu k mitochondrii místo UCP2 zabranují pluripotentním kmenovým bunkám k glykolytickým a biosyntézním cestám lokalizovaným v cytoplazme a zabranují jejich schopnost dýchat jako techniku ??produkce energie.
Vzhledem k tomu, ze kmenové bunky byly poháneny, aby se vyvinuly do zralých bunecných typu, byla blokována exprese UCP2, která umoznila dýchacím substrátum vstupovat do mitochondrie produkovat energii, címz prepíná pluripotentní kmenové bunky z glykolýzy na oxidativní fosforylaci.

Tým zjistil, ze tím, ze manipuluje s expresí UCP2 a udrzuje ji zapnutou v diferenciaci bunek, dochází k narusení narusení pluripotentních kmenových bunek. Tento objev muze zpusobit, ze tyto kmenové bunky nebudou vhodné pro klinické pouzití. Navíc toto zjistení zduraznuje dulezitost rádne fungujícího metabolismu pro výrobu bezpecných a vysoce kvalitních bunek.
Tým overil tyto objevy jak v lidských embryonálních kmenových bunkách, tak v indukovaných pluripotentních kmenových bunkách, které jsou geneticky modifikované zralé telové bunky, které mají stejné atributy a schopnosti jako pluripotentní embryonální kmenové bunky.
Teitell, vysvetlil:

"Hlavní otázkou, která se v prubehu studie vyvíjela, bylo, zda se jednalo o proces diferenciace pluripotentních kmenových bunek, který zmenil vzorec metabolismu, nebo zmena ve strukture metabolismu, která zmenila proces diferenciace - typický kurecí nebo - otázka vajec.
Nadmerne exprimovali UCP2 v kmenových bunkách a ukázali jsme, ze se zmenily vzorce metabolismu pred zmenami markeru pluripotentního zrání bunek, coz naznacuje, ze zmeny v metabolismu ovlivnují zmeny v diferenciaci a nikoliv naopak, alespon u UCP2.
To bylo dulezité, abychom ukázali prícinnou souvislost s metabolickými zmenami pri rízení procesu diferenciace bunek.Nicméne stále zustává otevrená klícová otázka, jak presne manipuluje metabolismus bunek, který rídí bunecnou diferenciaci, coz je otázka, na kterou se snazíme vyresit. "

Teitell uvedl, ze vzhledem k tomu, ze metabolismus v pluripotentních kmenových bunkách se zdá být docela podobný rakovinným bunkám, objevy tohoto vysetrení by mohly být pouzity k zamerení na UCP2 v maligních nádorech, které ho vyjadrují, z nichz je nekolik. Blokování UCP2 muze povzbudit zrusení bunek, coz muze oslabit jejich schopnost rychlého rustu.
Vysetrování bylo cástecne financováno z Kalifornského institutu pro regeneracní medicínu a Eli a Edythe Broad Centra regeneracní medicíny a výzkumu v oblasti výzkumu kmenových bunek, Národní instituce zdravotnictví a Národní centrum výzkumných zdroju.
Napsal Grace Rattue