Jak mutace BRCA1 poskozují prsní bunky? Vedci demonstrují

Výzkumníci z Cancer Center spolecnosti Johns Hopkins prokázali behem své práce s prsními bunkami, ze bunky prsu se stávají zranitelnými rakovinou, pokud je inaktivována jedna kopie genu BRCA1. Zpusobuje genetickou nestabilitu bunek tím, ze snizuje jejich schopnost opravit poskození DNA.
Hlavním rizikovým faktorem pro dedicný karcinom prsu je dedicná mutace genu BRCA1, která vyzaduje dukladné sledování nebo rychlou preventivní mastektomii.
Prulom muze pomoci výzkumníkum vyvinout lék, který zabranuje dedicnému rakovine prsu, stejne jako nástroje k identifikaci tech, kterí profitují z profylaktické lécby. Studie je publikována v Sborník z Národní akademie ved 25. ríjna.

BRCA1 je mysleno být genem potlacujícím nádor

Presne tak, jak inaktivace BRCA1 zvysuje riziko rakoviny, zustává záhadou. Predpokládá se, ze BRCA1 je gen "potlacující nádor". Obvykle rakovina není zpusobena ztrátou jedné kopie takových genu, protoze kazdý jedinec se rodí dvema kopiemi kazdého genu (jeden od kazdého rodice) a druhá kopie je dostatecná pro udrzení zdravých bunek podobným zpusobem, jako vozidlo muze bezpecne zastavit po ztráte rízení predních brzd, protoze zadní brzdy stále pracují.
Podle výzkumníku se zdá, ze rakovina se v takových prípadech rozvíjí az poté, co je poskozena druhá kopie genu, tj. Náhodná mutace behem bunecného delení, coz vede k nekontrolovanému rustu bunek.
Mysí modely rakoviny související s BRCA prokázaly, ze poskození genu, jako je TP53, se objevilo pred poskozením druhé kopie BRCA.
Ben Ho Park, MD, Ph.D., docent onkologie na Cancer Center Johns Hopkins Kimmel, vysvetlil:

"Teoreticky bude tento proces trvat dlouho a rakoviny prsu související s BRCA
se vyskytují v raném veku. "

Pro vysetrování tým pouzíval novou technologii, aby vlozil jednu kopii typické mutace BRCA1 do normálních bunek prsu.
Hlavní teorie spocívá v tom, ze puvodní inaktivace jedné kopie BRCA1 zpusobuje, ze dalsí DNA mutace se rozsirují rychleji nez normálne - stav nazvaný "genomická nestabilita".
Park vysvetluje:

"Protein kódovaný BRCA1 se podílí na oprave hlavních zlomu DNA, takze by melo smysl, ze jeho inaktivace by mohla oslabit odolnost bunek vuci DNA mutacím."

Park vsak dodává, ze dusledek ztráty jedné kopie BRCA1 je tezké modelovat a obtízne se vysetrovat. Výsledky predchozích pokusu produkovat mysi jedinými mutacemi BRCA1 mutací byly nejisté, protoze mysi nebyly schopny demonstrovat vzorek lidských rakovin. Navíc bylo pro vysetrovatele tezké vytvorit lidské bunecné linie, ve kterých je jedinou vadou jediná mutovaná kopie BRCA1.
Aby testovali svou teorii, tým nejprve vybral bunecné linie získané z nerakovinných lidských prsních epiteliálních bunek - kde vznikly karcinomy prsu BRCA1. Pokrocilá metoda zamerování genu se pak pouzila k vytvorení nových bunecných linií, které mají typickou rakovinnou BRCA1 mutaci pouze v jedné kopii genu.
Následne byly provedeny testy na obou bunecných typech - bunkách s mutací BRCA1 a na puvodních bunkách se dvema zdravými kopiemi BRCA1 - k porovnání jejich opravné aktivity DNA. Tým prokázal, ze bunky s mutacemi BRCA1 nebyly tak efektivní pri provádení typu oprav DNA, o kterém je známo, ze obsahuje protein BRCA1.
Zjistili, ze pri vystavení chemoterapeutické lécby nebo zárení, které poskozují DNA, bunky zmutované BRCA1 pravdepodobne zemrou. Navíc bunky mutované s BRCA1, které byly povoleny rozdelit po mnoho týdnu, pravdepodobne ztratily dalsí geny, vcetne tech, které byly casto mutovány v nádorech prsu. Podobné genetické ztráty byly pozorovány na nerakovinných prsních bunkách odebraných u zen s mutacemi BRCA1.
Park rekl:

"To ukazuje, ze mít pouze jednu pracovní kopii BRCA1 opravdu zpusobí zmeny v bunce, která by mela vyvolat rakovinu.
Doufáme, ze tento nový systém pouzijeme k zavedení dalsích známých mutací BRCA1, abychom získali lepsí predstavu o relativním riziku rakoviny, kterou kazdá individuální mutace predstavuje, protoze práve ted existuje nekolik dobrých zpusobu, jak to udelat. V budoucnu doufáme, ze bude dále definovat riziko, takze clenum rodiny s jedním typem mutace BRCA1 muze být doporuceno, aby dostali preventivní lécbu nebo chirurgický zákrok, a ti s jinými mutacemi BRCA1 se mohou spoléhat na peclivé vysetrení. "

Krome toho mohou být bunecné modely uzitecné pri urcování citlivosti ruzných mutací na léky BRCA1, dodává Park. V soucasné dobe jsou protirakovinné léky známé jako inhibitory PARP v klinických studiích proti nádorum s mutacemi BRCA1.
Celozivotní rizika rozvoje rakoviny prsu byla prokázána u zen narozených se zmenenou kopií BRCA1 v rozmezí od 50% do 90%. Krome toho mají vysoké, ale i variabilní rizika vzniku rakoviny vajecníku a jiných nádoru.
Napsal Grace Rattue