Genetická mutace, která zpusobuje rakovinu pankreatu

Vedci z University of Texas MD Anderson Cancer Center identifikovali sebepotýkající "smycku" molekulární aktivity, která pohání rakovinu pankreatu propojením dvou charakteristik podpisu onemocnení - Kras, genu, který slouzí jako molekulární on-off switch, ale se premístí na "on" pozici, kdyz je mutován, a NF-?B, proteinový komplex, který rídí aktivaci genu. Navíc tým identifikoval nový potenciální cíl v oblasti léku, který tento proces blokuje.
Nadmerne aktivní NF-?B spaluje nemoc tím, ze spoustí geny, které podporují rust nových cév, zánety a zablokují programovanou bunecnou smrt.
Studie, financovaná granty od Národního institutu pro lécbu rakoviny, vcetne hlavního podpurného grantu MD Cancer Center MD Anderson, je publikována v casopise Rakovina Cell.
Paul Chiao, Ph.D., profesor v oddelení MD Andersona pro molekulární a bunecnou onkologii a hlavní autor studie, vysvetlil:

"Kras je mutován u 80 az 95 procent duktálních adenokarcinomu pankreatu a je nejcastejsí mutací mezi vsemi druhy rakoviny."

Kazdý rok se v USA diagnostikuje priblizne 42 000 osob s pankreatickým duktálním adenokarcinomem. Po desetiletí byla petletá míra prezití 1-3% a medián prezití po diagnóze byl 6 mesícu, i kdyz odhady se lisí.

Interleukin-1? je nový potenciální cíl pro léky

Chiao vysvetlil:

"Bylo mnoho pokusu zabránit mutovanému Krasovi, ale je to nepolapitelný cíl, který doposud vzdoroval lécbe. Takze pokud nemuzeme Krasovi zasáhnout, mozná bychom se mohli zamerit na jeden z jeho následných genu. naznacuje, ze interleukin-1afa (IL-1?) je potenciálním terapeutickým cílem. "

Tým zjistil, ze IL-1? hraje zásadní roli v sebevzniklém zacarovaném cyklu:
Mutovaný Kras spoustí retezovou reakci, která aktivuje expresi IL-1?, která naopak spoustí NF-?B proteinovou kinázou IKK2 / ?, která blokuje inhibitor NF-?B. V jádre bunek NF-kB reguluje genovou transkripci a reguluje cetné geny podporující zánet, vcetne IL-la. Spolu s proteinem zvaným p62, IL-1? spoustí NF-?B, který postupne cykluje zpet, aby vyvolal aktivitu.
Chiao, který má tri granty od Národního institutu pro lécbu rakoviny pankreatu, rekl:

"Je to zacarovaný cyklus. Zkoumáme signalizaci transdukcních cest, abychom se pokouseli zjistit, proc je to tak spatná nemoc a najít slabý bod pro cílenou lécbu."

Vedci dospeli k záveru:

"Nase zjistení naznacují, ze primárním mozkem zodpovedným za zánetlivou reakci související s rakovinou a vývojem pankreatické intraepiteliální neoplasie (prekancerózních lézí) a pankreatického duktálního adenokarcinomu je mutantní konstitutivní aktivace NF-kB vyvolané Krasem.
Tento proces produkuje pro-nádorové mikroprostredí tím, ze podporuje tvorbu nových cév, zánet a opravu tkáne, srovnatelné s podmínkami zjistenými v dedicné pankreatitide, zánetem slinivky brisní, který je spojen s vývojem rakoviny. "

Krasová mutace, IL-1?, NF-?B korelují a jsou spojeny se spatným prezitím

Ve sérii experimentu tým vysetril mysí a lidské nádory a kmeny mysí s mutovaným expresí Kras v pankreasech a zjistil:

• Aby mysi s mutantou Kras vyvinuli prekancerózní legie nebo rakovinu pankreatu, byla nutná aktivní IKK2 / ß - aktivátor NF-kB.
• Vymazání IKK2 / Beta prerusilo zánet vyvolaný Krasem a proliferaci bunek, coz naznacuje, ze chronický zánet hraje zásadní roli pri podpore vývoje rakoviny pankreatu.
• V mysích s karcinomem Kras mikroarrayové profily genové exprese prokázaly, ze mnoho NF-?B regulovaných zánetlivých genu bylo prítomno ve vysokých hladinách a aktivní IKK2 / ?, ale pouze u nizsích hladin u mysí s IKK2 / ? vyrazenými.
• Stejne jako mysi s mutantou Kras nasli vysokou expresi stejných zánetlivých genu v lidských nádorech pankreatu. Vysoká exprese techto genu byla spojena s pozitivním stavem lymfatických uzlin, pozdním nádorem, vysokým rizikem a spatným prezitím.
• Exprese nekolika genu rízených NF-kB postupovala od nízkých hladin v normálních pankreasech po vyssí úrovne v prekancerózních lézích a nádorech, vcetne IL-?.
• Ackoli bylo známo, ze IL-1a je cílem a induktor NF-?B, jeho exprese nebyla nikdy spojena s mutovaným Krasem. Vedci zjistili, ze cíle Kras, vcetne IL-1?, jsou preruseny, kdyz je IKK2 / ? inaktivován.
• Bylo zjisteno, ze nadmerná exprese IL-1?, mutace Kras a NF-?B korelují a jsou spojeny se spatným prezitím.
• IL-la a p62 udrzují pokracující aktivaci NF-kB a jeho genovou transkripcní aktivitu.

Mezi spoluzakladatele s Chiao patrí Jianhua Ling, Ph.D., Ph.D., Rulying Zhao, Ph.D., Qianghua Xia, Ph.D., Zhe Chang, Ph.D. a Mien-Chie Hung, Ph.D. , od MD Andersonova oddelení molekulární a bunecné onkologie; Ya'an Kang, MD, Ph.D., a Jason Fleming, MD, MD Andersonova oddelení chirurgické onkologie; Huamin Wang, MD, Ph.D., a Jinsong Liu, MD, Ph.D., MD Andersonova oddelení patologie; Dung-Fang Lee, Ph.D., a Ihor Lemischka, Ph.D., z Cerného rodinného klinickového institutu hory Sinai School of Medicine; Jin Li, Ph.D., Centra aplikované genomiky detské nemocnice ve Philadelphii; a Bailu Peng, Ph.D. z Guangdong Entomological Institute, Guangdong, Cína.
Napsal Grace Rattue