Zjisten první cíl drogové chripky

Nová studie vysla v srpnu 2 PLoS patogeny muze potenciálne vést k vývoji nových antivirových léku, které také vylucují problém rezistence vuci lékum.
Výzkumníci z detské výzkumné nemocnice St. Jude zjistili, ze slouceniny mohou blokovat enzym, který je univerzální pro vsechny viry chripky.
Tým hlásí, ze nekteré léky mohou presne cílit a blokovat enzym, který je rozhodující pro replikaci viru chripky, a protoze vsechny kmeny chripkových viru potrebují stejný fungující enzym, verí, ze jejich nálezy pomohou pri vývoji léku, které mohou úcinne lécit nové kmeny viru chripky, které se mohou ukázat jako rezistentní vuci soucasným antivirovým lékum.
Vývoj nové vakcíny pro nové kmeny chripky muze trvat mnoho mesícu a odborníci se obávají, ze by mohlo být hospitalizováno velké mnozství lidí a ze by tyto úcinky mohly být katastrofální, kdyby se objevily vysoce virulentní kmeny, které se stávají nebo jsou odolné vuci soucasným lékum.
Tým vysetroval léky, které jsou zamereny na inhibici polymerázy, coz je dvouslozkový enzymový komplex produkovaný chripkovým virem. Behem replikace tato polymeráza produkuje kopie virového genomu a také sestavuje molekuly mRNA (messenger RNA), které jsou kódovány pro virové proteiny, které virus vyzaduje, aby prevzali funkci bunky a produkovali více viru.
Vedci se zamerili na enzym prorezávání RNA nazvaný endonukleáza, klícová podjednotka polymerázového komplexu, která umoznuje, aby virus maskoval svou messenger RNA. To umoznuje, aby mRNA byla zaclenena do strojního zarízení pro tvorbu bílkovin bunkami tím, ze oddelí bunecnou nRNA od sebe a udrzuje segment "cap", identifikacní znacku pro strojní bunku a následne polymerázu pripojí tento uzáver k vlastní mRNA.
Starsí autor Stephen White, DPhil., Predseda oddelení strukturální biologie St. Jude rekl:

"Inhibitory polymerázového komplexu by byly vynikajícími kandidáty na léky. Je to dobrý cíl, protoze tyto polymerázy jsou v podstate stejné u mnoha kmenu a také proto, ze virus naprosto potrebuje polymerázu k tvorbe vlastních kopií. mnoho podobností s jinými polymerázami v bunkách, takze by mela být pomerne specifická pro chripkovou polymerázu. "

Pokracuje v vysvetlení, ze viry snadno vyvinuly odolnost vuci jiz existujícím antivirovým lékum, protoze tyto léky se zamerují na virové proteiny, které se virus snadno muze zmenit bez toho, aby musel ohrozit jeho zivotaschopnost.
Tým zalozil svou studii na poznatcích z drívejsího výzkumu, který mapoval molekulární strukturu endonukleázy, ukazující jeho aktivní místo, ve kterém dochází k chemické reakci rozstepení molekul mRNA. Vytvorili verzi endonukleázy tak, aby byli schopni snadno zjistit, zda by slouceniny blokovaly aktivní místo, testovaly je v sesti slouceninách, které vedely nebo predpokládaly, ze inhibují aktivní místo. Tri z techto sloucenin byly dríve vyvinuty Merckem jako virovými inhibitory, ale následne byly vylouceny jako kandidáty na léky kvuli jejich vlastnostem, ackoli vykazovaly urcitou úcinnost, zatímco tri dalsí slouceniny byly vyvinuty v laboratori jednoho z autoru, Thomas Webb, Ph.D., clen oddelení chemické biologie a terapeutiky v St. Jude.
Webb vytvoril molekulu nazývanou "hlavice" jako základ pro slouceniny, které byly navrzeny tak, aby presne sedely do centrální kapsy aktivního místa. Tato hlavice poskytuje základ pro výrobu kandidátu na antivirové léky, zatímco jiné molekulární segmenty byly navrzeny tak, aby se vesly do sousedních kapes.
Jakmile bylo zrejmé, ze sest sloucenin vykazuje aktivitu proti endonukleáze, tým provedl podrobnou strukturální analýzu toho, jak slouceniny vyhovují aktivnímu místu pomocí rentgenové krystalografie.
Rentgenová krystalografie je bezne pouzívanou analytickou technikou, pri níz jsou rentgenové zárení nasmerovány pres krystalizovaný protein a vzor difraktovaných rentgenu je následne analyzován tak, aby nakreslil strukturu.
Výzkum poskytl dukaz o hlavici, která se váze na aktivní místo, a také odhalila nové informace o dalsích obklopujících kapsách, do kterých se slouceniny zapadají a které kapsy jsou konzervovány ruznými kmeny.
První autorka Rebecca DuBois, Ph.D., postdoctorální výzkumná pracovnice na oddelení strukturální biologie St. Jude, prohlásila:

"Analýzou struktury aktivního místa s léky, které jsou k nemu vázány, jsme identifikovali mnozství kapes uvnitr aktivního místa proteinu. Tyto struktury muzeme vyuzít k vývoji léku, které budou specificky zamereny na urcité kapsy. které kapsy jsou opravdu konzervované, muzeme predpovedet nejlepsí zpusob, jak se vyhnout vzniku rezistence virových kmenu. "

Kdyz mutovaný virový kmen zmení strukturu kapsy, vznikne rezistence a eliminuje schopnost léku vázat a inhibovat aktivní místo.
Bílá uvádí, ze jeho tým bude stavet na svých zjisteních, aby vyvinul zlepsené slouceniny, které by mohly být kandidáty na léky pro predklinické a klinické studie. Ve spolupráci vedené spolecností Webb budou spolupracovat s farmaceutickou spolecností na dalsím vývoji a testování drog s podporou Národních institucí zdraví.
Jakmile budou tyto léky schváleny pro klinické pouzití, ukázaly by se, ze jsou velmi cenné a mohly by být siroce pouzity jako první lécba viru. DuBois poznamenal: "Mohli byste uzívat tyto léky v jakékoli situaci, kdy je clovek hospitalizován pro chripku. At uz pouzíváme samostatne nebo v kombinaci s existujícími léky proti chripce, ocekávali bychom, ze budou vysoce úcinné."
Pokracoval v tom, ze jiné viry mají polymerázy, které fungují stejne jako viru chripky, jako je napríklad virus Hantavirus a virus lymfocytární choriomeningitidy, a ze molekuly léku urcené pro chripku mohou být proto potenciálne pouzity k lécbe takových viru.
Napsal Grace Rattue