Kontrola imunitních bunek by mohla znamenat bezpecnejsí a presnejsí lécbu rakoviny

Výzkumníci z Kalifornské univerzity v San Francisku vytvorili molekulární "prepínac", který umoznuje peclivou kontrolu nad pusobením imunitních bunek známých jako T bunky, podle nového výzkumu publikovaného v Science Express.
Leukémie byla úspesne lécena pomocí bunek CAR T.

T bunky tvorí soucást imunitního systému a vedci stále casteji hledají zpusoby, jak maximalizovat svuj protinádorový potenciál a minimalizovat vedlejsí úcinky.

Behem posledních dvou desetiletí se bunecná terapie - odvetví rakovinové imunoterapie - soustredila na rafinování bunecných senzoru povrchu, známých jako chimérní antigenní receptory nebo CARs.

Kdyz jsou CARS vkládány do T lymfocytu, vybízejí T bunky do domova v konkrétních proteinech, které se nacházejí primárne v nádorech, kde spoustejí radu imunitních odpovedí zabývajících se rakovinou. Tyto bunky se nazývají CAR T bunky.

CAR T bunky byly úspesne pouzity k lécbe ruzných forem chemoterapie-rezistentní leukémie.

Jak se vyrábejí bunky CAR T?

Pro výrobu bunek T bunek T musí být nejprve odstraneny z tela pacienta. Ty jsou pak geneticky upraveny tak, aby nesly CARS, které napadají nádor. Nove vytvorené T bunky CAR jsou pak vráceny zpet do krevního reciste.

Jakmile jsou uvnitr tela, CAR T bunky, stejne jako vsechny T bunky, uvolnují molekuly nazývané cytokiny. Jedná se o signalizacní molekuly a nekteré z nich budou vyzývat dalsí T bunky, aby pomohly v boji proti nádoru.

Avsak vedlejsí úcinky mohou být závazné. Nekterí pacienti po lécbe strávili cas v intenzivní péci a nekterí neprezili. Jedním z nebezpecí je, ze kdyz CAR T bunky vstoupí do tela krevním recistem, okamzite procházejí srdcem a plícemi a poskozují je dríve, nez se dosáhne zamýsleného cíle.

Senior autor soucasné studie, Prof. Wendell Lim, PhD, profesor a predseda katedry bunecné a molekulární farmakologie na University of California-San Francisco (UCSF), ríká:

"T bunky jsou opravdu silné zvíre a mohou být smrtelné, kdyz jsou aktivovány. Potrebovali jsme systém dálkového ovládání, který zachovává sílu techto konstrukcních T bunek, ale dovoluje nám s nimi komunikovat a spravovat je, zatímco oni "v tele."

Ríká, ze az do doby, kdy byly T-lymfocyty zavedeny do pacientu, "jen doufáme, ze budeme nejlepsí."

Jedním z návrhu na resení nevýhod bylo dát bunkám "sebevrazedné spínace", coz by zpusobilo, ze zemrou, pokud budou vedlejsí úcinky prílis nebezpecné. Prof. Lim to povazuje za plýtvání, protoze znamená opustení slozité a drahé lécby.

Automatické T bunky, které mají být zapnuty "zapnuty" a "vypnuty"

Nyní tým UCSF vytvoril nový typ CAR T bunky, která je ve výchozím nastavení vypnutá.

Prof. Lim nazývá první ze série "ovládacích knoflíku", které s nadejí umozní vetsí ovládání T bunek uvnitr tela.

Rychlá fakta o leukémii

• Leukemie je nejcastejsí rakovina postihující deti v USA
• Incidence je nejvyssí u detí ve veku 1-4 let, coz je 8,8 na 100 000
• Míra úmrtnosti je nejvyssí u detí ve veku 1-4 let, u 0,8 na 100 000.

Dalsí informace o leukémii

Technika zahrnuje lécivo, které bude pusobit jako druh prepínace "on / off" pro T bunky uvnitr tela. To by umoznilo bunkám T bunek CAR navigovat smerem k rakovinným bunkám a spolupracovat s nimi, ale zdrzet se útoku, dokud nebude instruován. V tu chvíli by byl lék podán. Tento lék by tvoril chemický most mezi komponenty v CAR T bunkách, prepínal bunky "on" a poslal je do akce proti rakovinným bunkám.

Tento mechanismus by mohl pomoci chránit telo tím, ze zpozdí aktivaci bunek CAR T, dokud se napríklad srdce a plíce nebudou méne zranitelné vuci vedlejsím úcinkum "first pass".

Bunky exprimující protein nazývaný CD19, který se nachází v rakovinových bunkách, byly umísteny do laboratorní misky. Pridaly se T bunky CAR. Bunecné T bunky se rychle pohybovaly smerem k bunkám, pripojovaly se k nim, ale bez útocení. Jakmile vsak byl pridán kontrolní lécivý prípravek, CAR T bunky zacaly zabíjet bunky exprimující CD19 jeden po druhém.

Dále byly leukemické bunky implantovány do mysí a byly pridány CAR T bunky. Opet CAR CAR bunky pouze napadly rakovinné bunky po podání kontrolního léku.

Regulace pusobení CAR T bunek pro kontrolu nezádoucích úcinku

Systém dálkového rízení zalozený na lécivách nejenze zapíná a vypíná CAR T bunky, ale také umoznuje regulaci úrovní aktivity zmenou dávky léku.

Mechanismus dávkování by mohl pomoci zabránit problémum, jako je syndrom rozpadu nádoru, kde CAR T bunky napadají pouze cílovou rakovinnou bunku, ale telo je zahlceno toxickými látkami uvolnovanými, kdyz mnoho nádorových bunek zemre v rychlém sledu.

Mohlo by také zabránit zivot ohrozujícímu zacarovanému cyklu známému jako "cytokinová boure". V cytokinové bouri uvolnují cytokiny cetné T bunky do nádoru, pak tyto nove príchozí T bunky uvolnují své vlastní cytokiny a tak dále.

Pri "vytocení" úrovne imunitní odpovedi pomocí vhodných dávek kontrolního léku mohou lékari tyto vedlejsí úcinky zvládnout presne tak, aby vyhoveli potrebám jednotlivých pacientu.

Doufáme, ze tyto dve moznosti rízení mohou pomoci zvládnout vedlejsí úcinky terapie CAR T.

Prof. Lim zduraznuje, ze soucasná práce by mela být povazována za "princip dukazu", coz je základ pro budoucí vývoj. Polocas soucasného lécivého prípravku je prílis krátký, nez aby byl prakticky uzitecný, ale tato technika prinesla resení "blízké horizonty".

Zatímco CAR T bunky se ukázaly jako úspesné proti leukémii, jsou mnohem méne úcinné proti solidním nádorum nacházejícím se v hrubé, prsní a jiné rakovine.

Nicméne nová schopnost rídit pusobení CAR T bunek by mohla v konecném dusledku vést k vývoji výkonnejsích verzí bunek CAR T, které by mohly zaútocit na solidní nádory, a presto by mely kontrolovat vedlejsí úcinky.

Clenové laboratore spolecnosti Lim zkousejí jiné techniky, jako je pouzití svetla pro rízení aktivace CART a zavádení více CAR do T lymfocytu, coz jim umozní reagovat na odlisné charakteristiky jednotlivých nádoru.

Zdravotní novinky dnes nedávno informovala o roli, kterou by mohla hrát aspirin v imunoterapii rakoviny.