Proteiny z chladného viru poskytují nové stopy pro lécbu rakoviny

Nová studie vedcu v USA naznacuje, ze studené viry mohou být prekvapive cennými spojenci v boji proti rakovine. Zjistení zverejnená dne 12 Bunka, odhalují, jak malé proteiny v typu studeného viru, únosu molekulárních mechanismu uvnitr zdravých bunek, mlcí geny proti rakovine a vytvárejí rozlehlé 3D polymery, které prekonávají bunecné cinitele rustu a potlacování rakoviny.
Vedoucí studie Clodagh O'Shea je odborným asistentem v Laboratori molekulární a bunecné biologie na Ústavu biologických studií Salk v La Jolla, Kalifornie. V tiskovém prohlásení vysvetluje, jak jsme kdysi videli rakovinu jako "cernou skrínku" a poté objevili "klíc, který otevrel tuto krabici, odhalil interakce mezi malými proteiny DNA nádorového viru a bunecnými supresorovými komplexy".
"Ale aniz bychom vedeli, jakou strukturu bílkovin pouzívají k útoku na bunky, byli jsme ztraceni tím, jak tyto drobné zbrane vyhrávají mnohem vetsí supresory nádoru," ríká O'Shea.

E4-ORF3, coz je rakovinotvorný protein "Swiss Army Knife"

Vedci se rozhodli vysetrit E4-ORF3, protein zpusobující rakovinu kódovaný adenovirem, velkou skupinu DNA viru, která zahrnuje studené viry.
Jedním ze zpusobu, jakým E4-ORF3 podporuje rakovinu, je zabránení vázání p53 nádorového supresorového proteinu na jeho cílové geny. O'Sheova laborator to objevila pred dvema lety.
P53 je znám jako "strázce genomu" pro jeho dulezitou roli pri potlacení nádoru. Zpusobuje bunky s poskozenou DNA, která je charakteristickým znakem rakoviny, spáchat sebevrazdu bunek ("apoptóza"). Tato cesta je inaktivována témer v kazdé známé lidské rakovine, coz umoznuje rakovinovým bunkám mnozit se nekontrolované.

Také tím, ze umlcí p53, protein E4-ORF3 umoznuje adenoviru replikovat volne v infikovaných lidských bunkách.
Ríká O'Shea E4-ORF3 "doslovne vytvárí zip soubory cílových genu p53 tak, ze je komprimují, dokud nebudou moci císt".
Protein se "samo-sestaví" uvnitr bunek jako neusporádaný, 3D web, který chrání a inaktivuje ruzné nádorové supresorové proteinové komplexy.
To je neobvyklé pro polymer vytvárející bílkoviny: obvykle tvorí tuhé, jednotné retezce.
První autor Horng Ou, postdoctorální výzkumník v laboratori O'Shea, popisuje E4-ORF3 jako "svýcarský armádní nuz" viru:
"... se shromazduje do neceho, co je velmi univerzální, má schopnost stavet se do ruzných druhu a velikostí, které dokázou zachytit a deaktivovat mnoho obranných prostredku hostitelské bunky," ríká Ou.

Nové techniky odhalují, jak E4-ORF3 sestavuje "bunecnou jádru" "ultrastrukturu"

Práce s výzkumníky z Kalifornské univerzity v San Diegu (UCSD), tým O'Shea pouzil nové techniky, které ukazují, jak se E4-ORF3 shromázdí do polymerní "ultrastruktury" v jádru.
To nebylo mozné s covencní elektronovou mikroskopií. Ale díky nejnovejsí technologii a dovednostem týmu UCSD v Národním centru pro mikroskopii a imagingový výzkum vedené spoluautorem Markem Ellismanem, vedci videli, ze se polymer E4-ORF3 ohýbá, tkne a otácí se jádrem:
"Zdá se, ze má jediný opakující se vzorec a vytvárí matici, která zachycuje nekolik ruzných supresoru nádoru a tlumí p53 cílové geny," ríká O'Shea.
Nejprve protein tvorí dimer obsahující dve podjednotky. V této podobe ignoruje své bunecné cíle. Tým premýslel, ze E4-ORF3 se zacne agresivne vázat na nádorové supresorové cíle.
A tak testovali tento nápad. Fúzovaly mutanty polymeru E4-ORF3 s laminátem, coz je bunecný protein, který sestavuje strední vlákna, které ciní bunky stabilní a silné.
Uvnitr jádra jsou fúzované proteiny sestaveny do válcových nadstruktur, které se vázou a narusují funkci PML, komplexu proteinu potlacujícího nádor.

Dusledky: Virusy vyhozující nádor?

Vedci doufají, ze jejich nálezy pomohou vedcum vytvorit malé molekuly léku, které nicí nádory zpusobem podobným E4-ORF3 a laminové kombinaci, kterou zkouseli: vazbou a narusením velkých bunecných slozek, které umoznují proliferaci rakovinných bunek bez kontroly.
Pochopení více informací o mechanismech únosu bunek, které pouzívají viry, by mohlo poskytnout dalsí informace o tom, jak vyvinout lécbu, která by podkopala nádorové bunky. Napríklad, muze být mozné navrhnout viry na "tumor-busting" jako základ pro sebevlastní lécbu rakoviny.
Takové viry by mohly jen znicit rakovinové bunky, protoze by mohly vzkvétat pouze uvnitr bunek, kde byl vypusten supresor nádoru p53. A kdyz je tato bunka znicena, kopie vytvoreného viru pak budou hledat a zabít zbývající rakovinové bunky po celém tele.
Vedci ríkají, ze tyto inzenýrské inzenýry byste nejprve museli najít zpusob, jak zakázat schopnost E4-ORF3 deaktivovat p53 ve zdravých bunkách: jinak by virus vyhledávaly také zdravé bunky. E4-ORF3 vsak nemuzete úplne odstranit, protoze má nekteré uzitecné funkce: napríklad umoznuje virus replikovat na prvním míste.
Tyto jemné body pomáhají ilustrovat dulezitost podrobného, ??peclivého úsilí, které bude nutné pro pochopení vsech nuancí virových proteinových struktur, funkcí a interakcí pred E4-ORF3 a podobnými bílkovinami, muze být pouzito pri rakovinových terapiích.
Prostredky od Národních ústavu zdraví, American Cancer Society, Nadace Sontag, Nadace Arnolda a Mabel Beckmanové a Nadace Anny Fullerové pomohly za výzkum.
Napsal Catharine Paddock PhD