Biologické hodiny Chemické nabídky Diabetes Lécba Nadeje

Vzhledem k soucasné epidemii obezity se metabolické poruchy, jako je diabetes typu 2, staly hlavním problémem verejného zdraví v USA. Publikováno dne 13. cervence v predbezném on-line vydání Veda ze biologové z kalifornské univerzity v San Diegu objevili chemickou látku KL001, která poskytuje jedinecný a nový cíl pro vývoj léku, které lécí metabolické poruchy, jako je diabetes typu 2.
Objev se objevil jako prekvapení, protoze chemická látka izolovaná biologem není prímo zapojena do regulace produkce glukózy v játrech. Místo toho ovlivnuje aktivitu klícového proteinu, který rídí vnitrní mechanismus nasich biologických hodin (cirkadiánní rytmus, tj. Denní nocní a denní aktivity).
Myslenka, ze cukrovka a obezita mohou být spojena s cirkadiánním rytmem, není nová. Bylo prokázáno, ze laboratorní mysi se zmenenými biologickými hodinami se casto stávají obézními a rozvíjejí diabetes. Tým pod vedením Steve Kaye, dekana divize biologických ved v UC San Diego, objevil první biochemickou souvislost mezi biologickými hodinami a cukrovkou pred dvema lety, kdyz zjistil, ze kryptochrom, klícový protein, který rídí biologické hodiny savcu , hmyz a rostliny rovnez kontrolují produkci glukózy v játrech a ze by se mohlo zlepsit zdravotní stav diabetických mysí zmenou úrovne tohoto proteinu.
Kay a jeho tým nyní objevili malou molekulu, kterou lze snadno rozvinout do léku, který reguluje komplexní casomírovací mechanismy kryptochromu takovým zpusobem, ze je schopen potlacit produkci glukózy v játrech. Lidé a jiná savci vyvinuli biochemické mechanismy, které krmí mozek stabilním prívodem glukózy, kdyz se nepotrebuje zádné jídlo, behem noci nebo behem jiných casu necinnosti.
Kay vysvetluje: "Na konci noci nase hormony signalizují, ze jsme v pustním stavu. A behem dne, kdy jsme aktivní, nase biologické hodiny vypínají ty postní signály, které reknou nasí játre, aby ucinila vetsí mnozství glukózy protoze to jdeme. "
Diabetes je metabolická porucha zpusobená nahromadením glukózy v krvi. Onemocnení muze vést k selhání ledvin, slepote, srdecním onemocnením a mrtvici. Existují dve formy diabetu, cukrovka typu 1, kde hladiny cukru v krvi jsou zvýseny kvuli destrukci bunek produkujících inzulín v pankreatu a diabetes typu 2, který predstavuje témer 90% vsech prípadu cukrovky, u kterých je hladina cukru v krvi úrovne jsou zvýseny kvuli postupné rezistenci na inzulín kvuli obezite nebo jiným problémum.
V roce 2010 Kay a jeho tým zjistili, ze kryptochrom má zásadní vliv na kontrolu procesu vnitrního casování tela, jako je nacasování schuzek stravovacích cyklu behem dne a nacasování hladovení behem noci, aby se udrzela stabilní zásoba glukózy v krvi . Dalsí nedávné studie zjistily, ze kryptochrom muze také potenciálne snízit vysokou hladinu cukru v krvi zpusobenou lécbou astmatu tím, ze upraví dobu, po kterou je lék uzíván. Kay poznamenal: "Zjistili jsme, ze pokud bychom zvýsili hladiny kryptochromu v játrech, mohli bychom zabránit tvorbe glukózy játry."

Ve své poslední studii objevili Kay a jeho tým mnohem mensí molekula s názvem "KL001" po první takové sloucenine identifikované laboratorí Kay, která muze také tuto aktivitu rídit. KL001 je schopen zpomalit biologické hodiny stabilizací proteinu kryptochromu, coz znamená, ze v podstate zabranuje poslání kryptochromu do proteasomu, do bunecného kose. Zjistení KL001 se objevilo jako úplné prekvapení behem paralelního úsilí o identifikaci molekul, které prodluzují biologické hodiny.
Tsuyoshi Hirota, postdoctorální pracovnice v Kayove laboratori, objevil slouceninu nazvanou 'longdaysin' pred dvema lety, která mela tak daleko nejvetsí vliv na biologické hodiny, a to prodlouzením denního cirkadiánního rytmu lidských bunek o více nez 10 hodin. Hirota v soucasné dobe pokracuje ve svém výzkumu s cílem nalézt dalsí chemikálie, které prodluzují nebo zpomalují biologické hodiny, a snazí se tak poskytnout lepsí prehled o slozitém chemickém a genetickém fungování cirkadiánního rytmu. Hirota a jeho kolegové z laboratore Kay objevili KL001 pomocí screeningu tisícu sloucenin z chemické knihovny s lidskými bunkami v jednotlivých mikrotitracních jamkách, které obsahovaly luciferázový gen ze svetlovodu pripojených k strojum s biologickými hodinami, které rozdávaly zárení vzdy, kdyz biologické hodiny byl aktivován. Krome objevu KL001 biologové objevili v prubehu tohoto procesu také radu dalsích sloucenin.
Kay poznamenal:

"Nasli jsme dalsí slouceniny, které jako dlouhé dny zpomalily biologické hodiny, ale na rozdíl od longdaysinu tyto slouceniny neinhibovaly proteinové kinázy, které dlouhodobe inhibují, takze jsme vedeli, ze tato sloucenina musí pracovat jinak." Potrebovali jsme vedet, co je tato sloucenina interakce "Byli jsme naprosto ohromeni, kdyz jsme zjistili, ze to, co bylo nejvíce specifické pro nasi slouceninu KL001, bylo sifrovací kryptochrom s hodinami, který nase laborator pracovala uz 20 let v rostlinách, muchách a savcích."

Tým spolupracoval s biologickými chemikáliemi v laboratori Petra Schultze ve výzkumném ústavu The Scripps, aby charakterizoval slouceninu a získal lepsí chemický prehled o svém vlivu na kryptochrom, aby prodlouzil biologické hodiny.
Kay vysvetlil: "Tyto biochemické studie nám ukázaly, ze KL001 zabranuje degradaci kryptochromu proteasomovým systémem, coz bylo dalsí velké prekvapení. V podstate to zasahuje do signálu, jak poslat kryptochrom do odpadkové nádoby."
Tým také spolupracoval s Frankem Doilem a jeho týmem UC Santa Barbara, aby lépe porozumel mechanismu, ve kterém KL001 pracuje s kryptochromem pri regulaci biologických hodin. Kay poznamenal: "Postavili krásný matematický model kryptochromové role v hodinách.Tento model byl nezbytný pro to, abychom pochopili pusobení slouceniny, protoze biologické hodiny jsou velmi komplikované.Je to jako otevrení zadní cásti Rolexu a videní stovky drobných malých cepu, které jsou tesne integrovány. "
Pomocí tohoto matematického modelu byli vedci schopni predpovedet, ze pridání KL001 do mysích jaterních bunek by melo stabilizovat kryptochrom a ze vyssí úroven kryptochromu by blokovala tvorbu jaterních enzymu, které stimulují proces glukoneogeneze, tj. Tvorbu glukózy behem nalacno. Jejich predpovedi byly potvrzeny pokusy provádenými ve spolupráci s laboratorí Davida Brennera. Brenner je dekan UC San Diego lékarské fakulty a vicekanclére pro zdravotní vedy.
Kay uvádí:

"V mysích jaterních bunkách jsme prokázali, ze KL001 inhibuje genovou expresi pro glukoneogenezi, která je indukována pri expozici hormonu glukagonu, který podporuje tvorbu glukózy v játrech. Je to hormon, který my vsichni produkujeme v pustách a nase sloucenina závislá na dávce inhibuje glukoneogenezi jater, skutecnou produkci glukózy temito jaterními bunkami. "

Kay uzavírá, ze jejich dalsí krok se pokusí pochopit fungování KL001 a podobných molekul, které ovlivnují funkci kryptochromu v zivých systémech, jako jsou laboratorní mysi. Oni také plánují zkoumat, jak tyto slouceniny ovlivnují jiné procesy krome jater, které mohou spojit biologické hodiny s metabolickými onemocneními. Dodává: "Stejne jako u jakéhokoli prekvapivého objevu, otevírají se nám dalsí moznosti pro nové terapeutické lécebné prípravky, nez si dnes dokázeme predstavit."
Napsal Petra Rattue