Agresivní riziko rakoviny prostaty spojené se dvema genetickými delecemi v lidském genomu

Podle studie publikované online v roce 2006 Sborník národní akademie ved (PNAS), uvedli badatelé dve zdedené genetické delece v lidském genomu související s vývojem rakovina prostaty.
Studie vedená vedoucími Weill Cornell Medical College ve spolupráci s Brigham a zenskou nemocnicí a nemocnicí v Innsbrucku odhalila, ze muzi jsou trikrát nebo ctyrikrát casteji rozvíjeni v závislosti na genetické variante, kterou dedí.
Výzkumníci zjistili, ze jedna genetická delece ovlivnuje fungování známého genu a dalsí genetická delece, identifikovaná v nekódující oblasti genomu dríve povazované za "nevyzádanou DNA", jeví jako kontrolní kaskádu genu.
Studie ukazuje, ze variace poctu kopií (CNV) bud v kódujících proteinech nebo v nekódujících oblastech lidského genomu hrají zvláste významnou roli ve vývoji agresivního karcinomu prostaty a rakoviny obecne.
Dr. Mark A. Rubin, domácí T. Hirst profesor onkologie v patologii na Weill Cornell Medical College, a spoluautor studie, vysvetlil:

"Predtím jsme si mysleli, ze pro choroby jsou odpovedné pouze geny, které vytvárejí bílkoviny, ale tato studie nám ukazuje, ze existují zdedené informace v nekódujících oblastech genomu, které hrají významnou roli ve vývoji rakoviny."

CNV byly spojeny s:

• Autismus


• Parkinsonova choroba


• Alzheimerova choroba


• Schizofrenie


• Mentální retardace


• Neuroblastom (typ rakoviny mozku)

Dr. Rubin rekl:

"Tato studie naznacuje, ze existují dalsí nádory, které by mohly být spojeny s CNV."

Spolupracující výzkumná pracovnice, dr. Francesca Demichelisová, která je v soucasné dobe asistentkou Centra integrativní biologie na Trentove univerzite v Itálii a pomocným asistentem v Institutu pro výpocetní biomedicínu na Weill Cornell Medical College, vysvetlila:

"Studie ukazuje, ze variace poctu kopií zálezí na rakovine."

Podle Dr. Demichelise nejsou dve genetické varianty objevené ve studii jedinými prícinami agresivního karcinomu prostaty. "Tyto varianty pravdepodobne spolupracují s dalsími faktory brzy v zivote cloveka vedoucím k rozvoji rakoviny prostaty."
1 z 6 muzu bude v prubehu svého zivota postizeno rakovinou prostaty a rodinná anamnéza je nejsilnejsím rizikovým faktorem onemocnení. Vzhledem k dedicné povaze rakoviny prostaty se výzkumníci snazili najít DNA, která je v genomu pacientu s karcinomem prostaty bud výrazne duplikována, nebo vymazána, aby ji srovnali se zdravými muzi.
Tým analyzoval vzorky krve z populace muzu z programu detekce rakoviny prostaty v Tyrolsku v Rakousku. Program je urcen k detekci rakoviny prostaty co nejdríve a od roku 1993 provádí screening muzu ve veku od 45 do 75 let, kterí zijí v oblasti Tyrolska, s prostatickým specifickým antigenem (PSA).
Vedci zkoumali muze, kterí rozvinuli onemocnení, a muze se zvýseným PSA, jejichz výsledky biopsie nevykazovaly zádný karcinom prostaty. Dále zkoumali variaci zárodecné linie u techto muzu, aby zjistili, zda existuje rizikový faktor, proc mají nekterí muzi se zvýseným PSA onemocnení, zatímco jiní ne.
Molekulární studie byly provedeny ve Spojených státech u krevních vzorku od 867 muzu z Tyrolska s nespojenou rakovinou a 1 036 kontrol.
Tým identifikoval dve CNV, které se znacne lisily mezi pacienty s agresivním karcinomem prostaty a muzi bez rakoviny. Toto zjistení bylo reprodukováno v jiné skupine zahrnující 800 pacientu ve Spojených státech. Po posouzení úcinku techto dvou variant v laboratorních bunkách zjistil tým, ze zvysují schopnost rakovinných bunek rust a napadat.
Podle Dr. Demichelis jsou obe varianty malé delece v DNA, které zpusobují nadmerné exprese genu. Tým objevil, ze jeden gen, který je nadmerne exprimován jako výsledek varianta delece, je MGAT4C, coz vede ke schopnosti bunek rust a sírit. Dr. Demichelis, vysvetlil:

"Muz s touto variantou má ctyrikrát vetsí pravdepodobnost vývoje rakoviny prostaty, pokud zdedil tento variant, nez kdyby nemel." Zajímavé je, ze MGAT4C byl výrazne nadmerne exprimován v metastatické a lokalizované rakovine prostaty.

Prestoze vedci neznají úlohu jiné genetické varianty, verí, ze to vyvolává kaskádu jiných genu. Podle jejich výpoctu, jestlize je tato varianta zdedena, má clovek trikrát vyssí pravdepodobnost vývoje rakoviny prostaty.
Výpocty dále ukazují, ze tyto dve varianty se vyskytují s frekvencí mezi 1,5 az 3% celkové populace, ackoli jsou casteji u muzu s diagnostikovaným agresivním karcinomem prostaty.
Dr. Demichelis rekl:

"Pro variantu kódující gen, MGAT4C, jsme byli schopni analyzovat metastatické lidské vzorky, kde jsme pozorovali, ze vysoko rizikový gen je hojne prítomen."

Tým v soucasné dobe hledá dalsí varianty, aby vyvinul komplexní test DNA, který by byl pouzit jako diagnostický nástroj, který by pomohl klinikum urcit, kterí pacienti s karcinomem prostaty pravdepodobne pokrocili do pokrocilých fází.
Dr. Demichelis, vysvetlil:

"Mohli bychom také potenciálne pouzít takový test DNA pro chemoprevenci, pokud se riziko vzniku agresivní rakoviny prostaty povazuje za vysokou, coz je zacátek nové strategie, nenahradí PSA, ale identifikuje dalsí rizikové faktory."

Podle Dr. Rubina:

"V této nové oblasti výzkumu zacínáme si uvedomovat, ze rozdíly v dedicných genomických variantách neberou v úvahu nejen to, proc vypadáme odlisne nebo reagujeme ruznými zpusoby na léky, ale také proc rozvíjíme nemoci.
Toto je první studie, která naznacuje, ze tyto varianty mohou predstavovat náchylnost k rakovine. Tato nová linie výzkumu nám také umozní studovat biologii týkající se zahájení rakoviny prostaty. "

Studie byla cástecne financována konsorciem Starr Cancer Consortium, sít pro výzkum vcasné detekce z Národního institutu pro lécbu rakoviny, klinické a translacní vedecké centrum, ministerstvo obrany a národní výzkumný institut lidského genomu.